Рак на гърдата (карцином на млечната жлеза): лекарствена терапия

Предотвратяване

Превенция на наркотици при жени с повишен риск от рак на гърдата по отношение на [4; S3 насоки: вижте по-долу]:

  • Инвазивни карциноми
  • Преинвазивни промени
    • Лобуларен карцином in situ (LCIS).
    • Дуктален карцином in situ (DCIS) и
    • Интрадуктална атипична хиперплазия (RDA).

Цел на терапията

  • За подобряване на прогнозата при жени с риск от развитие на хормон-чувствителен тумор (позитивност на естроген (ER) и прогестерон рецептори (PR)).

Проучванията за превенция са успели да покажат следните ефекти:

  • SERM (селективни модулатори на естрогенните рецептори).
    • Tamoxifen води до намаляване на инвазивния карцином на гърдата (Мака), DCIS, LCIS и RDA при жени> 35 годишна възраст.
    • Raloxifene води до намаляване на инвазивността Мака при жени в менопауза.
  • Инхибитори на ароматазата
    • Анастрозолът води до намаляване на инвазивната MaCa при жени в менопауза
    • Екземестан води до намаляване на инвазивната MaCa при жени в постменопауза

Адювантна превенция на лекарства след карцином на гърдата.

Ендокринен притежава (адювантна антихормонална терапия, адювантна антиендокринна терапия).

Терапевтична цел

  • Подобряване на прогнозата и интервал без рецидиви от антихормона притежава (приблизително 75% от пациентите имат хормон-чувствителен тумор: положителност на естроген (ER) и прогестерон рецептори (PR)); продължителност на терапията: 5 до за предпочитане 10 години.

При пациенти с естроген и / или прогестерон рецепторно положителни тумори, ендокринното лечение винаги е показано независимо от рисковата ситуация. Това трябва да започне - ако химиотерапия е било необходимо - само след приключване на химиотерапията. Терапия препоръки при пациенти в пременопауза (към 2013/2014).

  • Стандартна терапия / терапия по избор: тамоксифен.
    • Продължителност:
      • 5 години (= IAT, т.е. първоначална адювантна терапия).
      • 10 години (= EAT, т.е. удължена ендокринна терапия) по отношение на вторичната профилактика (особено полезно за млади пациенти (в пременопауза)) Забележка: Продължително тамоксифен администрация не е показан за пациенти, които стават постменопаузални в хода на ендокринната терапия.
    • Или до рецидив.
  • Изключения <40 години, без химиотерапия
    • Тамоксифен + LHRH агонист (2-5 години) (аналози на GnRH) (потискане на яйчниците, OFS: потискане на функцията на яйчниците).
    • Монотерапия с агонист на LHRH в противопоказание за тамоксифен, напр тромбоза, емболия.
    • LHRH агонист + инхибитор на ароматазата
  • Цялостната преживяемост се удължава значително според проучването ATLAS

Терапия при пациенти в постменопауза.

Могат да се използват следните терапевтични режими:

  • 5 години тамоксифен (IAT)
  • 5-годишен инхибитор на ароматазата, така наречената авансова терапия.
  • Превключваща терапия

При жени в постменопауза инхибиторите на ароматазата от 3-то поколение превъзхождат тамоксифен по отношение на преживяемостта без заболяване. Съществува обаче повишен риск от артралгия, миалгия, остеопорозаи остеопоротичен фрактура в сравнение с тамоксифен. Има по-малко горещи вълни, тромбоемболични събития и ендометриал рак. Инхибиторите на ароматазата трябва да се предпочитат при инвазивни лобуларни карциноми на гърдата. Забележка: Половината от рецидивите и две трети от рак на гърдата-смъртните случаи настъпват през първите 15 години след поставяне на диагнозата.

Терапевтична цел

  • Подобряване на прогнозата чрез хормонална терапия (приблизително 80% от пациентите имат хормон-чувствителен тумор); продължителност: за предпочитане над 10 години.

Допълнителни бележки

  • Забележка: Според данни от международни проучвания в рамките на 5 години, 31 до 73% от пациентите прекратяват адювантното лечение с тамоксифен или инхибитор на ароматазата! Това е известно олово до повишен риск от рецидив и смъртност. Въз основа на следните цифри изглежда, че възобновяването на терапията също води до подобряване на прогресията на заболяването: след осем години 89.8% (95% доверителен интервал между 86.7 и 92.2%) са все още живи без заболяване прогресия спрямо 82.0% (95% доверителен интервал между 76.6 и 86.3%) от пациентите, които не са възобновили терапията.
  • Ранното Рак на гърдата Групата за сътрудничество на пробните лекари изследва риска от рецидив за период от 15 години след края на успешната хормонална терапия. Проучването показа, че рискът от далечен метастази се увеличава стабилно през следващите 15 години - дори при ранен карцином без лимфа ангажираност на възела - и едва отслабва до края на 15-годишния период на проследяване. Ето индивидуални резултати 15 години след края на хормоналната терапия:
    • Жени със стадий T1N0 (размер на тумора <1 cm) на 10% разстояние метастази.
    • Жени в стадий T2N0 (размер на тумора 3.1-5 cm) на 20% разстояние метастази.

Вижте също кратка информация по-долу за двойна блокада на Her2, тройно отрицателна рак на гърдата (TNBC) терапия, адювант химиотерапияи неоадювантна химиотерапия (NACT).

Активни съставки (основна индикация)

Инхибитори на ароматаза от трето поколение (антиестрогени; инхибитори на ароматазата, AI).

Агенти Специални характеристики
Анастрозол KI при тежка бъбречна /чернодробна недостатъчност.
Екземестан KI при тежка бъбречна /чернодробна недостатъчност.
Letrozole KI при тежка бъбречна /чернодробна недостатъчност.
  • Начин на действие: Инхибиране на превръщането на андрогени до естроген, индуциран от ароматаза.
  • Инхибиторите на ароматазата анастрозол и летрозол имат предимства пред тамоксифен за ранен, но не късен стадий на заболяването (рецидиви по-късно; по-голяма преживяемост)
  • За да се противодейства на загубата на костна маса чрез адювантна терапия с инхибитор на ароматазата, бифосфатите се използват в гърдите рак пациенти с ER-положителни тумори. Според мета-анализ, ползата изглежда надхвърля стабилизиращия ефект на съдовите кости: когато терапията започне след началото на менопауза, рак-специфичната преживяемост е значително подобрена; туморният стадий е без влияние. Тук неазот аминобисфосфонат клодронат и аминобисфосфонатите золедронова киселина намлява ибандронат бяха еднакво ефективни. Не е показана полза от памидронат, Другият бифосфонати не може да бъде оценена за ефикасност, тъй като твърде малко жени са били лекувани с тях.
  • * Селективното серотонин-норепинефрин инхибитор дулоксетин подобрен болки в ставите и качество на живот с терапия с инхибитор на ароматаза (оценката на болката е намалена със средно с 0.82 точки повече, отколкото плацебо група).

Допълнителна бележка

  • Потискането на яйчниците намалява дългосрочния риск от рецидив при рецептор-позитивен карцином на гърдата при по-млади пациенти:
    • Преживяемост без заболяване 8 години след започване на проучването:
      • Само лечение с тамоксифен: 78.9%.
      • Комбинация от тамоксифен плюс потискане на яйчниците: 83.2%.
      • Комбинация от екземестан плюс потискане на яйчниците: 85.9%.
    • Общи нива на оцеляване на 8 години:
      • Само лечение с тамоксифен: 91.5%.
      • Комбинация от тамоксифен плюс потискане на яйчниците: 93.3%.
      • Комбинация от екземестан плюс потискане на яйчниците: 92.1%.

Антиестрогени

Активни съставки Специални характеристики
Fulvestrant KI при тежка чернодробна недостатъчност
  • Начин на действие: Естроген-антагонистичен без естроген-подобен остатъчен ефект (понижаване на регулирането на естрогенните рецептори).
  • Употреба при хормон-чувствителен метастатичен или локално напреднал карцином на гърдата при жени в менопауза или при рецидиви или неуспех на лечението при тамоксифен.
  • При пациенти с метастатичен естрогенен рецептор-положителен карцином на гърдата, комбинацията от фулвестрант и инхибитора на ароматазата анастрозол е доказано, че има дългосрочни ползи в рандомизирано клинично изпитване. Удължава общата преживяемост: средната преживяемост е 49.8 месеца срещу 42.0 месеца в анастрозол група.
  • При изпитване фаза III, инхибиторът PIK3 алпелисиб, в комбинация с фулвестрант, почти удвои преживяемостта без прогресия при пациенти с положителен хормон рецептор и HER2-отрицателен рак на гърдата.

Селективни модулатори на естрогенните рецептори (SERM).

Активни съставки
Tamoxifen
  • Начин на действие: Естроген-антагонистичен: млечни; естроген-агонистичен: ендометриал.
  • Тамоксифенът се превръща в активния метаболит ендоксифен чрез цитохром P450 (CYP) ензими, наред с други пътища.
  • Забележка: Генотипът на CYP2D6 на пациента предоставя информация за плазмената концентрация на ендоксифен, която трябва да бъде постигната; 20-33% от пациентите с тамоксифен не успяват да постигнат желаната терапевтична плазмена концентрация на ендоксифен при стандартна доза! Заключение: Необходим е генотип на CYP2D6 за терапия с тамоксифен!
  • Избрана терапия при позитивен за хормонални рецептори карцином на гърдата.
  • Антихормоналната терапия с тамоксифен или инхибитор на ароматазата (вж. По-горе) намалява не само риска от рецидив, но и риска от контралатерален карцином на гърдата (- 52 процента; относителен риск 0.48; 0.22-0.97).
  • Младите жени (<35 години) с позитивен за хормонални рецептори карцином на гърдата се възползват повече (намаляване на риска от рецидив) от потискане на функцията на яйчниците в комбинация с тамоксифен или екземестан отколкото от терапия само с тамоксифен.

GnRH агонисти (Аналози на GnRH) (потискане на яйчниците, OFS; потискане на функцията на яйчниците).

Агенти
Госерелин
  • Начин на действие: потиска производството на естроген в яйчниците → серумни нива на естроген gen, до нива при жени в постменопауза.

Таргетна терапия (целенасочена терапия, по-рядко наричана молекулярна или молекулярна биологична терапия).

Веществата, използвани в таргетната терапия, специално блокират процесите в раковите клетки, които са важни за растежа на туморната тъкан. Моноклонални антитела

Активни вещества
Bevacizumab
Пертузумаб
Трастузумаб, емтазин
  • Режим на действие Bevacizumab: рекомбинантно моноклонално хуманизирано IgG1 антитяло срещу VEGF.
  • Режим на действие Пертузумаб: рекомбинантно хуманизирано моноклонално антитяло от клас IgG, което се свързва с HER2 (но с различен епитоп от HER2 антитялото трастузумаб).
  • Режим на действие трастузумаб: антитяло срещу растежен фактор HER2 / neu.
  • Червено писмо: Herceptin (трастузумаб), 03: мониторинг сърдечна функция преди, по време и след лечение с трастузумаб за намаляване на честотата и тежестта на левокамерна дисфункция и застойна сърце отказ (CHI).
  • Режим на действие Трастузумаб емтанзин: Антитялото трастузумаб се свързва с цитотоксин (производно на майтанзин DM1). Цитотоксинът се транспортира в неактивна форма в туморните клетки и има само цитостатичен ефект там. Нежен към здравите клетки.
  • Пациенти с HER2-позитивен карцином на гърдата, при които туморните клетки все още се откриват след неоадювант химиотерапия, конюгатът антитяло-лекарство трастузумаб емтанзин може да предпази от рецидиви по-дълго от единственото антитяло трастузумаб.

Инхибитор на тирозин киназа

Активна съставка
Нератиниб
  • Начин на действие: необратимо свързване с вътреклетъчните TKI домейни на HER1, HER2 и HER4 b
  • Показание: адювантна терапия на възрастни пациенти с положителен за хормонални рецептори HER2-свръхекспресиран / усилен ранен стадий на карцином на гърдата, завършили адювантна терапия на базата на трастузумаб преди по-малко от една година
  • Странични ефекти: Диария (93.6%), гадене (42.5%), умора (27.3%), повръщане (26.8%), коремна болка (22.7%), екзантема (15.4%), загуба на апетит (13.7%), горна коремна болка (13.2%), стоматит / мукозит (11.2%) и мускулни спазми (10.0%)

EGFR инхибитор на тирозин киназа

Агенти
Лапатиниб
  • Начин на действие: блокира EGF рецептора и HER2 рецептора.

CDK4 / 6 инхибитор (CDK4 / 6 инхибитор).

Активни съставки
Абемациклиб
Рибоциклиб
  • Начин на действие: селективен инхибитор на циклин-зависими кинази (CDK) 4 и 6; увеличава ефикасността на антихормоналните терапевтични партньори чрез синергични ефекти.
  • IQWiG (2/6/2020): Съответно, за начална ендокринна терапия с ribociclib в комбинация с инхибитора на ароматазата летрозол и за последваща ендокринна терапия с ribociclib плюс фулвестрант, допълнителна полза не е доказана. За начална ендокринна терапия с ribociclib плюс fulvestrant, от друга страна, има индикация за малка допълнителна полза.
  • Забележка: При жени в пременопауза или перименопауза ендокринната терапия трябва да се комбинира с LHRH агонист.
  • Изследване MONALEESA-7 (проучване фаза III): рибоциклиб в комбинация с хормонална терапия при жени в пременопауза с напреднал рак на гърдата значително удължава общата преживяемост: от предимно нелекувани жени в пременопауза 70.2% са били все още живи на 42 месеца. HER2- напредналият рак на гърдата трябва да има достъп до CDK4 / 6 инхибитори като рибоциклиб.

mTOR² инхибитор

Активни съставки
Everolimus
  • Начин на действие: инхибитор на mTOR² (мишена на рапамицин за бозайници), блокира протеин, който играе роля във важни метаболитни процеси в туморните клетки → удължава преживяемостта при метастатичен карцином на гърдата; противодейства на костната резорбция

Данните от проучването BOLERO-2 показват, че еверолизмът на mTOR² инхибитора в комбинация с инхибитора на ароматазата екземестан значително удължава преживяемостта без прогресия (PFS) при жени в постменопауза с ER + / HER2 напреднал рак на гърдата.

Двойна блокада на Her2

При HER2-позитивен метастатичен карцином на гърдата, двойна Her2 блокада с моноклоналната антитела трастузумаб и пертузумаб с таксан-съдържаща химиотерапия е стандарт при терапия от първа линия. В проучването CLEOPATRA комбинацията от доцетаксел с трастузумаб и пертузумаб подобрено оцеляване без прогресия (PFS). Резултати от анализ на подгрупа от проучването HER2CLIMB: Тукатиниб (инхибитор на HER2 с малка молекула за лечение на HER2-позитивен рак на гърдата; дозировка; 300 mg перорално, 2 пъти дневно) в допълнение към трастузумаб и капецитабин (предшественик на 5-флуороурацил) значително удължава преживяемостта при жени с метастатичен HER2-позитивен рак на гърдата с мозък метастази (дъщерни тумори в мозъка), След една година 40.2% от пациентите на тукатиниб комбинираната терапия все още са без прогресия на ЦНС (прогресия на заболяването в централната нервната система) (контролно рамо: 0 пациенти).

Терапия на тройно-отрицателен рак на гърдата (TNBC)

Прогнозата за метастатичен тройно-отрицателен рак на гърдата обещава да бъде подобрена чрез имунотерапия с инхибитори на контролни точки. Проучването IMpassion-130 показа значителна и клинично значима полза от имунотерапията с инхибитор на контролна точка при метастатичен TNBC. Това обаче се отнася само за пациенти, при които PD-L1-експресиращи тумор-инфилтриращи имунни клетки покриват поне 1% от площта на тумора (PD-L1 IC +), какъвто е случаят при приблизително 40% от нелекуваната TNBC. Рискът от прогресия или смърт при метастатичен тройно-отрицателен рак на гърдата намалява с 35% при терапия от първа линия с pembrolizumab в допълнение към химиотерапията в сравнение с химиотерапията самостоятелно.

PARP инхибитори в терапия за напреднали BRCA тумори

PARP инхибиторите блокират ензим, участващ в възстановяването на ДНК. Олапариб, от класа на наркотици известен като PARP (поли-ADP-рибоза полимераза), вече се използва за лечение на BRCA-позитивни рак на яйчниците. В първо рандомизирано отворено проучване фаза III с олапариб (доза от 300 mg / ден), резултатите при пациенти с BRCA-позитивен (+ HER2-отрицателен) рак на гърдата са подобрени в сравнение със стандартната химиотерапия: с олапариб, средното време за прогресия е 7.0 месеца в сравнение с 4.2 месеца при стандартна химиотерапия. Инхибиторът на PARP талазопариб, който предотвратява възстановяването на дефект на копиране в туморни клетки, също удължава преживяемостта без прогресия (19.5 до 22.3 месеца) при напреднал рак на гърдата BRCA1 / 2 при проучване фаза III.

Химиотерапия

Адювантна химиотерапия

Според препоръките от конференцията в Санкт Гален от 2011 г. показанията за адювантна химиотерапия включват:

  • Luminal B-подобен
    • НЕЯ 2 отрицателни
    • НЕЯ 2 положителни
  • HER 2 положителни (не-луминални)
  • Тройно отрицателно (дуктално)
  • Луминал А при напреднало заболяване например.
    • ≥ 4 лимфни възли
    • Класиране 3
    • Ki-67 ≥ 14%

Забележете:

  • Ако адювантната химиотерапия не започне в рамките на 120 дни след диагностицирането на операбилен карцином на гърдата, това води до загуби в оцеляването от около 30%.
  • Терапия с аналога на GnRH госерелин може да предотврати преждевременно настъпване на менопауза поради химиотерапия и запазване на плодовитостта при жени в пременопауза с хормон-отрицателен карцином на гърдата.

Следните схеми на химиотерапия в момента са в обща употреба S3 насоки (7) стр. 340.

схема Циклофосфамид (С) Антрациклини: доксорубицин(А) Епирубицин (Е). 5-флуороурацил (F) Таксани (T): паклитаксел (P) доцетаксел (D) Метотрексат (MTX) Wdh. (цикъл)
FEC 500-600 mg / m2 iv d 1 100 mg / m2 iv d 1 (E) 500-600 mg / m2 iv d 1 на всеки 3 седмици
FAC / CAF 500-600 mg / m2 iv d 1 60 mg / m2 iv d 1 (A) 500-600 mg / m2 iv d 1 на всеки 3 седмици
CEF 75 mg / m2 на ден 1- 14 60 mg / m2 iv d 1 +8 (E) 500 mg / m2 iv d 1 - - на всеки 4 седмици
AC-T 600 mg / m2 iv d 1 цикъл 1-4 60 mg / m2 iv d 1 (A) цикъл 1 -4 1 75 mg / m2 d 1 (P) цикъл 5-8 алтернативно, 80 mg / m2 d 1, 1 2 пъти седмично. на всеки 3 седмици
AC D 600 mg / m2 iv d 1 цикъл 1-4 60 mg / m2 iv d 1 (A) цикъл 1 -4 1 00 mg / m2 d 1 (D) цикъл 5-8 на всеки 3 седмици
TAC 500 mg / m2 iv d 1 50 mg / m2 iv d 1 (A) - 75 mg / m2 d 1 (D) - на всеки 3 седмици

Забележки / препоръки

  • Адювантната комбинирана химиотерапия може да намали рецидивите и смъртността.
  • Доза интензивност на антрациклините: доксорубицин 20 mg / m2 / седмично, епирубицин най-малко 30 mg / m2 / седмично. Планираното доза интензивността трябва да се поддържа поради ефикасност.
  • Адювантна ендокринна терапия (след химиотерапия) в случай на положителен статус на хормонален рецептор (ER-pos. И / или PgR-pos.).
  • Поради по-висок сърдечен риск, трастузумаб не трябва да се прилага едновременно с антрациклини (доксорубицин, епирубицин). В този случай трастузумаб се прилага след завършване на антрациклин администрация или, в случай на шахматни режими, заедно с таксаните.
  • При HER-2 положително заболяване, пертузумаб и трастузумаб заедно с таксан-съдържаща химиотерапия вече са стандартни при терапия от първа линия (проучване CLEOPATRA).
  • При пациенти с рак на гърдата с локално напреднал или метастатичен карцином на гърдата, химиотерапия с циклофосфамид в комбинация с антиHER2 терапия може да бъде по-добрият начин за много възрастни пациенти вместо терапия с доцетаксел (поради намалена токсичност с добра ефикасност).

Първична системна химиотерапия (PST)

Това също е известно като неоадювантна химиотерапия (NACT) и сега е стандартното лечение, което се дава на пациенти с:

  • Локално напреднал рак на гърдата (LABC: локално напреднал рак на гърдата).
    • Определение:
      • > 5 см клинично, мамографски или сонографски.
      • Обезпечени кожа засягане (зачервяване, язва).
      • Инфилтрация на гръдната стена (мускули или ребра),
      • Туморно инфилтрирана аксиларна лимфа възли, фиксирани.
      • Метастатично засегнати лимфни възли в аксиларния връх или инфраклавикуларно
  • Първичен нерезектабилен карцином на гърдата
  • Възпалителен карцином на гърдата

Страж лимфа възлите трябва да бъдат екстирпирани преди започване на химиотерапия. Неадювантната терапия може да доведе до по-висок процент на терапия за запазване на гърдите. Ефектът е най-голям при карциноми с отрицателен хормонален рецептор. Ако е показана неоадювантна химиотерапия, тя трябва да включва антрациклин и таксан (трастузумаб + пертузумаб, ако HER2 е положителен). Трябва да се извършат 6–8 цикъла. Степента на следоперативно облъчване се основава на първоначалното разпространение на тумора преди химиотерапията, а не на резултатите след химиотерапията. Химиотерапията обикновено се комбинира с последваща аблация, последвана от радиотерапия, рядко обратното. Понякога може да се извърши операция за запазване на гърдата впоследствие. Допълнителни бележки

  • Изследване BrighTNess: при силно агресивната форма на стадий 2 или 3 тройно-отрицателен карцином на гърдата (TNBC) със и без мутации на зародишна линия BRCA, инхибиторът на PARP велапариб в комбинация със стандартна неоадювантна химиотерапия не повишава степента на патохистологична пълна ремисия (pCR) . Вторичен анализ на рандомизирано клинично проучване на 604 жени с тройно-отрицателен рак на гърдата от етап II до III показа, че неоадювант системна терапия осигурено запазване на гърдите при 53.2% от пациентите, които иначе биха имали нужда мастектомия, увеличавайки процента на отговарящите на условията пациенти за запазване на гърдите от 76.5% при поставяне на диагнозата на 83.8%.

Диетични препоръки по време на химиотерапия

Във фаза II проучване, на 129 жени с неметастатичен HER2-отрицателен тумор на гърдата на етап II / III, които са планирали неоадювантен AC-T или FEC-T химиотерапия, три дни от постене със супа, бульон и чай преди химиотерапията изглежда повишава степента на отговор и подобрява регресията на тумора. Ограничение: малък брой участници; лоша адхезия (само една трета в постене-имитиране диета група се поддържа постене за четири цикъла на химиотерапия и само една пета за всички цикли на химиотерапия); очакват резултати от по-големи изпитания. Легенда