Колоректален рак (Карцином на дебелото черво): Причини

Патогенеза (развитие на заболяването)

Колоректалният карцином (CRC) може да бъде разделен патогенетично на три категории:

  • 70% се срещат спорадично („аденома-карциномна последователност“).
  • 20-30% поради полиморфизмите и ген локуси с ниска пенетрантност в комбинация с различни фактори на околната среда. Това води до развитието на фамилна (полигенна) CRC.
  • Приблизително 5% от всички КРС са от наследствен произход.

Предшествените лезии са аденоми (IEN) на стомашно-чревния тракт (стомашно-чревен тракт), които могат да се развият в аденокарциноми след различни интервали от време (няколко месеца до години). Аденомите се класифицират според СЗО на нискостепенни (LGIEN = интраепителна неоплазия с ниска степен) и високостепенни (HGIEN = интраепителна неоплазия с висок клас). Хистологично аденомите се подразделят според следния модел на растеж:

  • Тръбни аденоми с> 80% тръбен модел на дърво (70-80% от всички аденоми и приблизително 90% от аденоми <1 cm).
  • Вилулозни аденоми (> 80% вилозни структури) или тубуло-вилозни аденоми (20-80% вилозни порции) аденоми (общо около 20% от всички аденоми).

В допълнение към аденома-карциномната последователност съществуват и други пътища на спорадична канцерогенеза:

  • Назъбена канцерогенеза (прекурсорна лезия: „приседнал назъбен аденом (SSA)“ [обикновено> 5 mm, плоско повдигната и разположена в дясната страна двоеточие] Забележка: SSA са относително трудни за откриване ендоскопски; следователно може да е основна причина за така наречените интервални карциноми.
  • Смесен тип, съчетаващ молекулярно-генетични характеристики на другите два канцерогенни пътя [прекурсорни лезии: „традиционен назъбен аденом (TSA)“ или вилозен аденом].

Повечето колоректални карциноми възникват с години от аденоми - така наречената аденома-карциномна последователност. Отговорно е натрупването на мутации (промени в генетичния материал). Пикът на аденома настъпва приблизително 10 години преди началото на карцинома. Тъй като размерът на аденома се увеличава, нараства и рискът от развитие на инвазивен карцином. Причините за ген промени, които в крайна сметка са отговорни за прехода на нормална чревна лигавична клетка в ракова клетка, обикновено не могат да бъдат точно идентифицирани. Това е многофакторно събитие. Семейната аденоматозна полипоза (FAP) се характеризира с наличието на безброй полипи в червата. Те се дегенерират във FAP до 100% (= облигатна предканцероза), обикновено вече от 15-та година от живота! 1 на 10,000 XNUMX души са засегнати от това заболяване. Начало на колоректален рак включително и колоноскопия вече от 10-годишна възраст Полипозата, свързана с MUTYH (MAP), е най-важна диференциална диагноза на FAP. Фенотипът обикновено е същият като AFAP; MAP също има много висок риск от CRC през целия живот. Въпреки това, поради автозомно-рецесивно наследяване, има само нисък риск от заболяване при деца на пациент и хетерозиготни носители. Диагнозата обикновено е възможна само чрез молекулярно генетично тестване. При хора с недиагностицирана предразположеност към HNPCC (наследствена неполипозна колоректална рак, също известен като "Синдром на Линч“; виж по-долу), рискът от развитие на колоректален рак е над 80 процента. Този риск обаче не може да бъде открит от увеличената поява на аденоми - двоеточие карциномите при HNPCC не се развиват в основата на аденомите или полипи. Поради този факт се изисква засилена скринингова програма. В повечето случаи това предразположение се подозира само когато роднини в по-млада възраст също имат или са имали двоеточие карцином. Забележка: Фамилното групиране не винаги се равнява на генетичен риск. В проучване на случай-контрол на риска от КРС, семейната история и тест за генетичен риск се допълват взаимно при прогнозирането. За обща първоначална изненада имаше малко припокриване между пациенти с положителна фамилна анамнеза и пациенти с висок резултат от генетичния риск. Пациенти, които са имали както повишен резултат за генетичен риск, така и други членове на семейството с колоректална рак имали 6-кратно повишен риск от CRC. Микробиом и рак на дебелото черво

Анализът на спътник метагеном показва, че някои чревни бактерии (включително Fusobacterium nucleatum) произвеждат увеличени количества от молекули който може да е отговорен за канцерогенезата. Може да се демонстрира „генетичен подпис“, с който чревна флора of рак пациенти и здрави хора биха могли да бъдат добре разграничени: Кривата на оптимизация на границите (AUROC), която съчетава чувствителност и специфичност, достигна стойност от 0.80 (0.5 е шанс, 1.0 сигурност. Авторите също заключиха от резултатите си, че фактът на увеличеното производство на втори жлъчни киселини от CRC метагеномите предполага метаболитна връзка между свързания с рака кормя микроби и богато на мазнини, високо месо диета. Чревната бактерия стрептокок gallolyticus ssp. gallolyticus (SGG) потенциално може да представлява важен етиологичен компонент в развитието на CRC. Антитела към SGG протеини са открити по-често при участници в едно проучване, които по-късно са развили колоректален рак, отколкото при тези, които са останали без рак. HPV инфекция и анален карцином

In анален карцином (анален рак), инфекцията с човешки папиломен вирус (HPV) е причинител в 80% до 85% от случаите.

Етиология (причини)

Биографични причини

  • Генетична тежест
    • В германско проучване за контрол на случая DACHS с близо 4,450 пациенти и 3,480 здрави контроли е установено, че 100-те нуклеотидни полиморфизми (SNP), за които е известно, че влияят на риска от рак на дебелото черво, обясняват само 10-23% от риска от рак на дебелото черво, в зависимост от метод на изчисление; това показва, че големият остатъчен риск може да се дължи на описанието на семеен начин на живот.
    • Роднини от първа степен на пациенти с рак на дебелото черво: 1.7-2.0 пъти по-голям риск от рак на дебелото черво от средното население
      • Доживотният риск за братя и сестри е 7%, 1.7 пъти по-висок от хората без положителна фамилна анамнеза; подобно за полубратя и сестри (риск за живота от 6%)
    • Роднини от втора степен на пациенти с рак на дебелото черво: увеличен е 1.3 пъти
    • Роднини на пациенти, които са развили заболяването на възраст под 40 години: най-висок риск (коефициент на риск [HR], 2.53; 95% доверителен интервал [CI], 1.7-3.79)
    • Генетичен риск в зависимост от генните полиморфизми:
      • Гени / SNP (единичен нуклеотиден полиморфизъм; английски: единичен нуклеотиден полиморфизъм):
        • Гени: AURKA, GATA3, SMAD7, TCF7L2.
        • SNP: rs4779584 в интергенен регион.
          • Алелно съзвездие: CT (1.23-кратно).
          • Алелно съзвездие: TT (1.70 пъти)
        • SNP: rs6983267 в интергенен регион.
          • Алелно съзвездие: GT (1.39 пъти).
          • Алелно съзвездие: GG (1.68 пъти)
        • SNP: rs2273535 в ген АУРКА.
          • Алелно съзвездие: TT (1.5 пъти).
        • SNP: rs4143094 в гена GATA3
          • Съзвездие алел: TT (1.39-кратен риск поради консумация на червено месо).
          • Съзвездие алел: GT (1.17-кратен риск поради консумация на червено месо).
          • Алелно съзвездие: GG (нисък риск от рак на дебелото черво от консумацията на червено месо).
        • SNP: rs7903146 ​​в гена TCF7L2.
          • Алелно съзвездие: CT (1.12-кратно).
          • Алелно съзвездие: TT (1.25 пъти)
        • SNP: rs4939827 в гена SMAD7.
          • Алелно съзвездие: CT (0.86-кратно).
          • Алелно съзвездие: CC (0.73 пъти)
    • Генетични заболявания
      • Фамилна аденоматозна полипоза (FAP); мутация на гена на аденоматозна полипозна коли (APC); автозомно доминиращо; особено ако засегнатите лица са били на възраст под 50 години в началото! както и ако близките роднини са имали други видове рак, например карцином на гърдата (рак на гърдата), карцином на яйчниците (рак на яйчниците) или карцином на ендометриума (рак на матката)Полипите: Аденоми,> 100 до> 1,000 полипи; аденоми от 10 и CRC от 20 годишна възраст; задължително предраково (риск от дегенерация относително висок).
      • HNPCC (английски „Наследствен неполипозен колоректален рак“; наследствен неполипозен колоректален карцином; Синдром на Линч; около всеки 500-ти човек носи патогенна мутация) автозомно доминираща (зародишна мутация на възстановяване на ДНК ензими; един от четирите гена MLH1, MSH2, MSH6 и PMS2 показва мутация); полипи: аденоми, единични до> 30 полипи; средна възраст при CRC диагноза 40 години В допълнение към повишения риск от ранен колоректален рак, носителите на мутации развиват по-висока честота на ендометриума и рак на яйчницитеДерматологичните тумори като мастните аденоми също могат да бъдат свързани с HNPCC. Забележка: Средният риск от развитие на рак на ендометриума в такива случаи е приблизително 45 години.
      • Други полипозни синдроми:
        • Автозомно доминиращо наследяване: синдром на Гарднър, синдром на Peutz-Jeghers, фамилна младежка полипоза (FJP), синдром на Cowden, синдром на Turcot с полипоза.
        • Неясна наследственост: хиперпластична полипоза [наследствените стомашно-чревни полипозни синдроми са отговорни за приблизително 1% от всички случаи на рак на дебелото черво]
  • Медицинска история:
    • Всеки аденом, открит хистологично (чрез фина тъкан), представлява повишен риск от колоректален рак. Това важи особено за:
      • Множество (≥ 3) аденоми
      • Големи (> 1 см) аденоми
    • състояние след карцином на млечната жлеза (рак на гърдата).

Поведенчески причини

  • Хранене
    • Голяма консумация на червено месо, т.е. мускулно месо от свинско, говеждо, агнешко, телешко, овче, конско, овче, козе
      • Червеното месо е класифицирано от света 3драве Организацията (СЗО) като „вероятно канцерогенна за хората", т.е. канцерогенна. Месото и колбасите се класифицират като така наречената „определена канцерогенна група 1" и следователно са сравними (качествено, но не количествено) с канцерогенните (рак- причиняващ) ефект на тютюн пушене. Месните продукти включват продукти, чийто месен компонент е запазен или подобрен на вкус чрез методи за обработка като осоляване, втвърдяване, пушене, или ферментация: колбаси, студ разфасовки, шунка, говеждо месо, месо, сушено на въздух говеждо месо, консервирани меса. Ежедневната консумация на 50 g преработени меса (еквивалентно на две филийки наденица) увеличава риска от рак на дебелото черво с 18%, а дневната консумация на 100 г червено месо със 17%.
      • Други изследвания предполагат това желязо погълнат с месо може да допринесе за увеличаване на риска, тъй като желязото може да насърчи образуването на вредни нитрозо съединения в организма. Червеното месо или преработените меса имат по-висока средна стойност желязо съдържанието от птиците, така че консумацията му може да не е повлияла на риска от колоректален рак в това проучване.
      • Мета-анализът на няколко проспективни кохортни проучвания демонстрира повишен риск от колоректален рак с много висока консумация на месо от говеждо и агнешко месо. Свинското месо не е свързано с повишен риск от рак.
      • Изследвания при плъхове с химически индуциран карцином на дебелото черво (индуциран химически рак на дебелото черво) показа еднакво, че диетично хемоглобин (червен кръв пигмент) и червеното месо насърчават лезии (увреждане на тъканите) в червата като предшественик на карцином (тумор). Механизмът все още е неизвестен, но хем желязо има каталитичен (ускоряващ) ефект върху ендогенното (ендогенното) образуване на канцерогенни (стимулиращи рака) нитрозо съединения и върху образуването на цитотоксични (увреждащи клетките) и генотоксични (увреждащи генетично) алдехиди с помощта на липидна пероксидация (конверсия на мастни киселини, създавайки свободни радикали).
      • Hämeisen, но не неорганичното желязо, насърчава производството на ROS (реактивно кислород видове, ROS) и окислително увреждане на ДНК в HCEC и CRC клетки (HCEC = човешки епителни клетки на дебелото черво / човешки клетки на дебелото черво; CRC = колоректален карцином / дебело черво и рак на ректума).
      • Други проучвания описват животинския протеин като независим рисков фактор. При високо протеинови диети, увеличен протеини, пептиди и урея преминават в дебелото черво. Като краен продукт на бактериалния метаболизъм се образуват амониеви йони, които имат цитотоксичен ефект.
    • Твърде малко консумация на риба; обратна връзка между консумацията на риба и риска от заболяване.
    • Твърде малко консумация на плодове и зеленчуци
    • Хетероцикличен ароматен амини (HAA) - те се образуват изключително при нагряване на храна (особено месо и риба) (> 150 ° C) и се считат за канцерогенни. HAA се развиват главно в кората. Колкото по-кафяво е месото, толкова повече се образуват HAA. Хората, които имат висок прием на HAA, имат 50% по-висок риск от развитие на полипи (аденоми) на дебелото черво (дебелото черво), които често са предракови лезии (прекурсори) за карцином на дебелото черво (рак на дебелото черво).
    • Диета твърде богат на мазнини (висок прием на наситени мастни киселини от животински произход и от полиненаситената мастна киселина линолова киселина (омега-6 мастна киселина), съдържаща се в шафран, слънчоглед и царевица масло) и с ниско съдържание на комплекс въглехидрати и фибри.
    • Недостиг на микроелементи (жизненоважни вещества) - включително недостатъчно снабдяване с витамини C и D, калций (калцият свързва промотори като жлъчни киселини) И селен; вижте Профилактика с микроелементи.
  • Консумация на стимуланти
    • алкохол (женски:> 20 g / ден; мъжки:> 30 g / ден); ≥ 50 g / ден алкохол значително увеличение на смъртността от колоректален рак (смъртност).
    • Тютюн (пушене)
  • Физическа дейност
    • Физическа бездействие
      • > 14 часа телевизионна консумация на седмица като мярка за физическо бездействие увеличава вероятността от колоректален рак с близо 70% дори на възраст под 50 години
      • Висока кардиореспираторна фитнес (средно 13.0 MET ≈ 13 пъти базален метаболизъм) в средна възраст доведе до 44% намалена смъртност от колоректален рак (смъртност от колоректален рак)
    • „Често“ (24% по-висок риск).
  • Психо-социална ситуация
    • Висока работа стрес: + 36% колоректален рак (карциноми на дебелото черво (дебелото черво) и ректум (ректум)).
    • Нощна работа - според оценката на Международната агенция за изследване на рака (IARC) работата на смени се счита за „вероятно канцерогенна“ (група 2А канцероген).
  • Наднормено тегло (ИТМ ≥ 25; затлъстяване):
    • На всеки 5 кг наддаване на тегло, 5% увеличение на риска от рак на дебелото черво.
    • Тийнейджъри с наднормено тегло или затлъстяване в тийнейджърска възраст (17 години):
      • 50 процента повишен риск от по-късен рак на дебелото черво за тийнейджъри с наднормено тегло или затлъстяване
      • 70 процента повишен риск от рак на ректума при затлъстели мъже; затлъстели жени около 100 процента се е увеличил
      • Затлъстяването не е свързано значително с рак на ректума (рак на ректума)
    • Тежкото наддаване на тегло в млада възраст е свързано с повишен риск от рак на дебелото черво.
    • Увеличение на обиколката на талията и лептин рецептор и висок hbaxnumxc нива.
  • Разпределение на телесните мазнини в Android, т.е. коремна / висцерална, трунна, централна телесна мазнина (тип ябълка) - има висока обиколка на талията или съотношение талия-ханш (THQ; съотношение талия-ханш (WHR)); повишената мастна тъкан в корема има силен атерогенен ефект и насърчава възпалителните процеси („възпалителни процеси“) При измерване на обиколката на талията съгласно насоките на Международната диабетна федерация (IDF, 2005) се прилагат следните стандартни стойности:
    • Мъже <94 cm
    • Жени <80 cm

    Немецът Прекалена пълнота Обществото публикува малко по-умерени цифри за обиколката на талията през 2006 г .: <102 см за мъжете и <88 см за жените.

Причини, свързани с болестта

  • Възпалително заболяване на червата (IBD) - появата на улцерозен колит, първичен склерозиращ холангит и пост-възпалителни полипи при пациенти с IBD увеличава риска от колоректален рак
  • Улцерозен колит
  • Захарен диабет тип 2
    • Диабетиците без роднини с карцином на дебелото черво (колоректален рак) имат подобен висок риск от колоректален рак, както при семейни недиабетни пациенти.
    • Диабетиците, чиито роднини от първа степен са диагностицирани с рак на дебелото черво, са имали около седемкратно повишен риск от развитие на рак на дебелото черво под 7-годишна възраст в сравнение с общото население.
  • Ракови заболявания, като карцином на млечната жлеза (рак на гърдата), карцином на яйчниците (рак на яйчниците) или карцином на ендометриума (рак на матката).
  • Болест на Crohn - хронично възпалително заболяване на червата; обикновено прогресира при рецидиви и може да засегне целия храносмилателен тракт; характерно е сегментното засягане на чревната лигавица (чревна лигавица), тоест могат да бъдат засегнати няколко чревни отдели, които са отделени един от друг със здрави участъци
  • Цьолиакия (глутен-индуцирана ентеропатия) - хронично заболяване от лигавицата от тънко черво (тънкочревна лигавицата), която се основава на свръхчувствителност към зърнения протеин глутен.

Лабораторни диагнози - лабораторни параметри, които се считат за независими рискови фактори.

  • Хиперхолестеролемия (повишен общ холестерол).
  • хипертриглицеридемия
  • Матрица металопротеиназа-7 (MMP-7) повишена в серума - при пациенти с рак на дебелото черво (при кавказци и азиатци).

Лекарства

  • Пациентите, които са получавали антибиотици в продължение на два месеца или повече на възраст между 20 и 39 години, са били с 36% по-склонни да имат полипи на дебелото черво (чревни полипи) при скрининг колоноскопия, когато са били по-големи

кабинети

  • Оваректомия (едностранна или двустранна) - овариектомия: значително стандартизирано съотношение на честота (SIR) от 1.30 (95 процента доверителен интервал от 1.26 до 1.35):
    • Възраст от 15 до 29 години: SIR 1.10; 0.97-1.23
    • Възраст 40-49 години: SIR 1.26-1.19-1.33)

    Най-висок риск: първите 4 години след овариектомия (SIR 1.66; 1.51-1.81); двустранна овариектомия: два пъти по-вероятно да се развие рак на ректума (ректален рак), отколкото при жени, при които е отстранен само един яйчник (SIR 2.28; 1.33-3.91)

Излагане на околната среда - интоксикации (отравяния).

  • Нитрати в пиенето вода (нитратът се превръща в тялото в нитритни и N-нитрозо съединения); група лица, изложени на най-високо ниво на експозиция при ≥ 16.75 mg / l, са имали близо 20% по-висок риск от колоректален рак в сравнение с лица, които са имали най-нисък прием на нитрати в пиенето вода при <0.69 mg / l (HR 1.16, 95% CI 1.08-1.25). ЗАКЛЮЧЕНИЕ: Максималната граница от 50 mg нитрат на литър пиене вода съгласно Директивата за питейната вода на ЕС следва да се преразгледа.