Валпроева киселина е карбоксилна киселина, която не се среща в природата. За първи път е синтезиран през 1881 г. и се използва като антиепилептик. Не трябва да се използва при бременни или кърмещи жени.
Какво представлява валпроевата киселина?
Валпроева киселина е карбоксилна киселина, която не се среща в природата. Карбоксилни киселини са органични съединения, които имат една или повече карбоксилни групи (-COOH). Валпроева киселина и неговата соли (наречени валпроати) се използват медицински като антиепилептични лекарства (антиконвулсанти). Химичната формула на валпроевата киселина е C8H16O2 и нейната моларен маса е 144.21 g-mol-1. Валпроевата киселина се синтезира за първи път през 1881 г. Първоначално тя се използва като разтворител за вода-неразтворими вещества. Валпроевата киселина се синтезира от изходните материали етил цианоацетат и два еквивалента на 1-бромопропан. С добавянето на натрий етанолат, тези сапуни реагират чрез анион на енолната форма на карбонилното съединение, за да се получи α, α-дипропилцианоцетна естер. В основна среда, естер след това се извършва разцепване и декарбоксилиране. Тези процеси водят до образуване на дипропилацетонитрил, който може да се превърне във валпроева киселина чрез реакция с вода (хидролиза). Малоник естер синтезът е алтернатива на синтеза на валпроева киселина, описан по-горе.
Фармакологично действие
Валпроати, соли на валпроева киселина, които се превръщат във валпроева киселина в стомах, се използват предимно за лечение на епилепсия. Приложението може да бъде орално или интравенозно. The абсорбция на валпроевата киселина е много бърза, а има и плазма свързване с протеини от над 90%. Валпроевата киселина се метаболизира чернодробно; по-малко от 3% от лекарството се екскретира непроменено с урината. Плазменият полуживот на валпроевата киселина е 14 часа. Трябва обаче да се отбележи, че може да намалее в комбинация с други епилептици наркотици. Ефектът на валпроевата киселина се дължи на способността й да затваря йонните канали в централната нервната система. Чрез затваряне на йонните канали йони вече не могат да влязат в клетките и да задействат потенциали за действие. И двете натрий намлява калций йонните канали са засегнати от това действие на валпроевата киселина. Тези два йонни канала са отговорни за повишената поява на потенциали за действие в епилепсия. Освен това, валпроевата киселина засилва действието на невротрансмитер GABA чрез инхибиране на разграждането на GABA, като същевременно стимулира синтеза на GABA. The невротрансмитер ГАМК води до увеличен приток на хлорид йони в клетката, което води до намалена възбудимост на клетката. В допълнение, валпроевата киселина пречи на епигенетичната система, включително чрез ацетилиране, което може да промени клетките и активността на отделните гени. Валпроевата киселина инхибира ензима хистон деацетилаза, като по този начин разхлабва плътност на ДНК опаковки. Чрез степента на ацетилиране на хистоните валпроевата киселина се модулира ген дейност. Този механизъм причинява малформации в ембрионите, поради което валпроевата киселина не трябва да се използва при бременни жени. В допълнение обаче, той прави валпроевата киселина потенциален агент в рак притежава, като регулацията на ген експресията е съществен аспект на туморогенезата. Чрез модулиране ген активност, валпроевата киселина е в състояние или да позволи нормална генна активност чрез обръщане на генните блокажи, или да предизвика клетъчна смърт. Понастоящем този ефект на валпроевата киселина се разследва.
Медицинско приложение и употреба
Валпроевата киселина се използва като антиепилептично средство. Показан е за обобщени форми на епилепсия, пробуждане на гранд мал епилепсия и младежка миоклонична епилепсия, биполярно разстройство, психози от шизофреничен тип, пристрастяващи разстройства, огнеупорни депресия, мигрена профилактика и клъстерно главоболие профилактика. За последните две показания валпроевата киселина няма одобрение, въпреки че е ефективна. При малки деца валпроевата киселина може да се използва само когато е друга антиепилептични лекарства не може да бъде използван. За по-дългосрочна фазова профилактика при биполярно разстройство няма достатъчно доказателства за полза, така че няма одобрение за това показание.
Рискове и странични ефекти
Валпроевата киселина не трябва да се използва при бременни жени, тъй като причинява малформации на зародишОсвен това има доказателства, че употребата на валпроева киселина по време на бременност води до когнитивно увреждане при децата. По-специално, проблеми със словесните умения и памет са често срещани. Освен това децата имат висока честота на нарушения от аутизъм спектър до действителния аутизъм включително. Валпроевата киселина също не трябва да се използва по време на кърмене. По време на могат да се появят различни странични ефекти притежава с валпроева киселина. Те често включват сърбеж и обриви, главоболие, виене на свят, нестабилност на движенията и зрителни нарушения, загуба на апетит или увеличаване на апетита, загуба или увеличаване на теглото, сънливост, треперене, нистагъм (неконтролирано, ритмично движение на орган; обикновено на очите), преходно загуба на коса, тежки и понякога фатални черен дроб щета, загуба на слуха, сензорна дисфункция и чувствителност, паркинсонови двигателни нарушения и кръв промени в броя и нарушения на кръвосъсирването. Често, кръв амониевите концентрации са повишени. Понякога поведенчески нарушения, кървене, стомашно-чревни разстройства, плеврален излив, лошо храносмилане, повишено слюноотделяне, повишено кръв инсулин концентрация, оток, заблуди, менструални нарушения, преходен мозък щета, кома, кръвоносен съд ,, и кожа възникват обриви. Рядко, шум в ушите, миелодиспластичен синдром, хипотиреоидизъм, хронична енцефалопатия с мозък дисфункция, тежка кожа реакции, лупус еритематозус, нарушен костен мозък функция, бъбрек възниква дисфункция (синдром на Fanconi), свръхкиселинност (метаболитни ацидоза), енуреза, нарушения в метаболизма на червения кръвен пигмент (порфирия), безплодие при мъжете, увеличен тестостерон в кръвта (при жените) и кистозна промяна на яйчници, и , на устната лигавицата. Треска, подуване на лицето, устаи гърлото, лимфоцитоза, биотин дефицит при деца, халюцинации, подуване на венци, и намалена телесна температура също са възможни.
