Цитохром P450 (CYP)

CYP450

Цитохромите P450 са семейство от ензими които са от първостепенно значение при биотрансформацията на лекарства. Най-важните изоензими за метаболизма на лекарствата са:

  • CYP1A1, CYP1A2
  • CYP2B6
  • CYP2C9, CYP2C19
  • CYP2D6
  • CYP2E1
  • CYP3A4, CYP3A5 и CYP3A7

Числото след съкращението CYP означава семейството, следващата буква за подсемейството и последното число за отделния ензим. Цитохромите са локализирани главно в черен дроб, но те се намират и в други органи, особено в червата. Те играят важна роля в метаболизъм на първо преминаване. Някои членове на семейството също участват в метаболизма на ендогенните молекули като стероиди, жлъчка киселини, мастни киселини, ейкозаниди и мастноразтворими витамини.

Химична реакция

CYPs съдържат молекула хем в протеина като кофактор. С централната желязо атом, те се свързват и активират кислород, прехвърляйки по един атом кислород всеки към субстрата и новообразуван вода молекула. The ензими следователно се наричат ​​монооксигенази. Те катализират следната обща реакция, където RH означава субстрата: RH + O2 + НАДФН + Н+ R-OH + Н2O + NADP+ Тази реакция съответства на хидроксилиране. Образува се алкохол или, в случай на ароматно хидроксилиране, a фенол. Например аналгетикът ибупрофен хидроксилира се от CYP2C9: Други реакции включват епоксидиране, деалкилиране, дезаминиране и окисление. Промяната на химическата структура на молекулата може да доведе до активиране или инактивиране. Някои токсини - като афлатоксин В1 - са пролекарства и първо се токсифицират от цитохроми.

Лекарствени взаимодействия

CYP субстратите са податливи на наркотици взаимодействия с инхибитори или индуктори на метаболизма ензими. Особено внимание трябва да се проявява при средства, които имат тесен терапевтичен обхват, висока токсичност и наркотици които удължават QT интервала.

CYP инхибитори

CYP инхибиторите са агенти или други вещества, които намаляват активността на CYP изоензимите. Това води, например, до намаляване на инактивирането на активна съставка. Това увеличава риска от неблагоприятни ефекти. Ако изоензимите на CYP450 участват в активирането на пролекарство, инхибирането води до по-малко активно лекарство. Може да настъпи загуба на ефикасност. Добре известните CYP инхибитори включват азол антимикотици, макролиди (често: кларитромицин) и HIV протеазни инхибитори.

CYP индуктори

CYP индукторите увеличават ензимната активност чрез стимулиране на протеиновия синтез. Ефектът настъпва със забавяне във времето. Това води до повишен метаболизъм на CYP субстратите. Това води например до повишено разграждане на етинила естрадиол, естрогенът в много хормонални контрацептиви, водещо до бременност. Типични примери включват рифамицини като рифампицин- барбитурати, Жълт кантарион, и антиепилептични лекарства , като карбамазепин.

Фармакокинетични ускорители

Лекарството-наркотик взаимодействия описаните по-горе не са непременно неблагоприятни. Фармакокинетични ускорители като ритонавир or кобицистат се комбинират с CYP субстрати, за да забавят тяхното разграждане и увеличаване бионаличност. Бустерите обикновено са CYP инхибитори.

Фармакогенетика

Ензимната активност на цитохромите варира индивидуално в зависимост от генетиката. Това важи особено за CYP2D6 и CYP2C19. В популацията съществуват бързи, бавни и нормални метаболизатори. За CYP2D6 до 15% от населението са бавни метаболизатори (!) Типичен субстрат за CYP2D6 е антитусивният декстрометорфан. Известен субстрат на CYP2C19 е клопидогрел, който се активира от този ензим. Ефектът върху фармакокинетиката е сравним с инхибирането на CYP или индукцията на CYP. Бавните метаболизатори имат повишен риск от неблагоприятни ефектии бързите метаболизатори може да не предизвикат ефекта на лекарството. Днес е възможно лесно да се определи генетичният профил с лабораторен анализ и да се индивидуализират терапиите. В резултат на това могат да се избегнат странични ефекти.

Отговор на лекарствени взаимодействия

  • Оценка на клиничното значение, напр. С помощта на КХП или с приложения.
  • Временно или окончателно спиране на лечението.
  • Промяна на лекарството
  • Регулиране на дозата

Информационни източници

Прегледи на ключови субстрати, инхибитори и индуктори:

  • Kisch.ch (Ali Sigaroudi, Hans Vollbrecht): http://kisch.ch (много изчерпателно, с регистрация).
  • Таблица на Флокхарт (Дейвид Флокхарт): https: // drug-взаимодействия.medicine.iu.edu / Main-Table.aspx

Подробна информация може да се намери и във информационния лист за наркотиците или в научната литература.