Какво е хромозомна аберация?
Структурната хромозомна аберация основно отговаря на дефиницията на хромозомна мутация (виж по-горе). Ако количеството генетичен материал остава същото и се разпределя само по различен начин, това се нарича балансирана аберация. Това често става чрез транслокация, т.е. прехвърляне на хромозомен сегмент в друга хромозома.
Ако това е размяна между двама хромозоми, се нарича реципрочна транслокация. Тъй като са необходими само около 2% от генома за производството протеини, вероятността такъв ген да се намира в точката на прекъсване и по този начин да загуби своята функция или да е нарушена в него е много ниска. Следователно такава балансирана аберация често остава незабелязана и се предава в продължение на няколко поколения.
Това обаче може да доведе до злоупотреба с хромозоми по време на развитието на зародишните клетки, което може да доведе до безплодие, спонтанен спонтанен аборт или дори потомство с небалансирана аберация. Неуравновесената аберация може също да възникне спонтанно, т.е. без фамилна анамнеза. Вероятността дете с небалансирана аберация да се роди живо зависи силно от хромозоми засегнати и варира между 0 и 60%.
Това води до загуба (= заличаване) или удвояване (= дублиране) на хромозомен сегмент. В този контекст се говори и за частични моно- и тризомии. В някои случаи те се срещат заедно в два различни региона, при което частичната монозомия обикновено е по-решаваща за появата на клинични симптоми.
Видни примери за заличаване са синдромът на котешкия плач и синдромът на рога на вълчия елен. Човек говори за микроделеция, ако промяната вече не може да бъде открита със светлинния микроскоп, т.е. ако това е загубата на един или няколко гена. Това явление се счита за причината за Синдром на Прадер-Уили и Синдром на Ангелман и е силно свързано с развитието на рециообластома.
Специален случай е транслокацията на Робъртсън: Тук две акроцентрични хромозоми (13, 14, 15, 21, 22) се обединяват в своята центромера и образуват една хромозома след загубата на късите рамена (виж структурата). Въпреки че това води до намален брой хромозоми, това се нарича балансирана аберация, тъй като загубата на късите рамена може да бъде компенсирана добре с тези хромозоми. И тук ефектите често се забелязват само през следващите поколения, тъй като има много голяма вероятност от спонтанни аборти или живи деца с тризомия.
Ако има две прекъсвания в рамките на една хромозома, възможно е междинният сегмент да се вмъкне в хромозомата, завъртяна на 180 °. Този процес, известен като инверсия, е небалансиран само ако пробивът е в рамките на активен ген (2% от общия генетичен материал). В зависимост от това дали центромерата лежи вътре или извън обърнатия сегмент, това е пери- или парацентрична инверсия.
Тези промени могат също да допринесат за неравномерното разпределение на генетичния материал в зародишните клетки. Парацентричната инверсия, когато центромерата не е в обърнатия сегмент, също може да доведе до зародишни клетки с две или без центромера. В резултат на това съответната хромозома се губи по време на първите клетъчни деления, което почти сигурно води до спонтанен аборт.
Вмъкването се отнася до вмъкването на хромозомен фрагмент на друго място. И тук потомството се засяга предимно по подобен начин. Пръстенна хромозома може да възникне по-специално след заличаване на крайните части.
Видът и размерът на последователностите са определящи за тежестта на симптомите. В допълнение, това може да доведе до неправилно разпределение и по този начин до видове мозайка в клетките на тялото. Ако метафазната хромозома се отдели неправилно по време на клетъчното делене, може да се получат изохромозоми.
Това са две точно еднакви хромозоми, които се състоят само от дълги или само от къси рамена. В случая на Х хромозомата това може да се прояви като Ulrich Синдром на Търнър (монозомия X). Тризомия 21, по-известна като Синдром на Даун, е може би най-често срещаната числена хромозомна аберация сред живородените, като мъжкият пол е засегнат малко по-често (1.3: 1).
Вероятността за поява на тризомия 21 зависи от различни демографски фактори, като средната възраст на майките при раждане, и варира леко от регион до регион. Тризомия 21 се среща в 95% от случаите в резултат на грешка в разделянето в смекчен израз (делене на зародишните клетки), а именно недисюнкция, т.е. невъзможност за разделяне на сестринските хроматиди. Те са известни като свободни тризомии и се произвеждат в 90% от случаите при майката, 5% при бащата и още 5% в ембрионалния геном.
Още 3% са причинени от небалансирани транслокации или на хромозома 14, или като 21; 21 транслокация, което води до нормална и двойна хромозома 21. Останалите 2% са мозаечни видове, при които тризомията не е образувана в зародишните клетки и следователно не засяга всички телесни клетки. Видовете мозайка често са толкова меки, че могат да останат напълно неоткрити за дълго време.
Във всеки случай трябва да се извърши хромозомно изследване, за да се разграничи симптоматично идентичната свободна тризомия от евентуално наследената транслокационна тризомия. След това може да се извърши семейна анамнеза от предишните поколения. Тризомията 13 или синдромът има честота 1: 5000 и е много по-рядка от Синдром на Даун.
Причините (свободни тризомии, транслокации и видове мозайки) и тяхното процентно разпределение са до голяма степен идентични. Теоретично почти всички случаи могат да бъдат диагностицирани пренатално от ултразвук или PAPP-A-тест. Тъй като обаче тестът PAPP-A не е непременно рутинен преглед, около 80% от случаите в Централна Европа се диагностицират преди раждането.
Вече в ултразвук, забавяне на растежа, двустранна цепнатина устна и небцето и необичайно малките очи (микрофталмия) могат да бъдат открити. В допълнение, малформации на предна част на мозъка и лице с различна тежест обикновено присъстват (холопрозенцефалия). Докато при лобарната форма отделянето на мозъчните полукълба е почти завършено и се създават странични вентрикули, то при полулобарната форма често е само задната част на мозък се отделя и страничните вентрикули липсват.
При най-тежката форма, алобаричната форма, изобщо няма разделяне на мозъчните полукълба. Децата с полу- или алобарна форма обикновено умират веднага след раждането. След един месец смъртността е около 50% от живородените.
До 5-годишна възраст смъртността се увеличава до 90% за тризомия 13. Поради малформациите в мозък, в повечето случаи пациентите остават приковани към леглото и не могат да говорят до края на живота си, поради което са зависими от пълна грижа. Освен това могат да се появят и обширни физически прояви на Trismoie 13.
По принцип тризомията 16 е най-често срещаната тризомия (около 32% от всички тризомии), но живите деца с тризомия 16 са много редки. По принцип живорожденията се случват само с частични тризомии или мозаечни видове. Поради тази причина сред тризомиите той е най-често отговорен за мъртвородени деца: 32 от 100 спонтанни аборта поради хромозомни аберации се дължат на тази форма на тризомия.
Поради това са документирани предимно пренатално, т.е. пренатални, откриваеми характеристики. Заслужава да се споменат тук са различни сърце дефекти, забавен растеж, единичен пъпна връв артерия (иначе двойна) и повишена нухална прозрачност, което се обяснява с натрупване на течности поради все още не напълно развитата лимфна система и повишената еластичност на кожата в тази област. В допълнение, физиологичните пъпна херния, т.е. временното изместване на голяма част от червата през пъпа навън, често не регресира правилно, което се нарича омфалоцеле или пъпна връв херния.
Флексийна контрактура с кръстосани пръсти също често може да бъде открита от ултразвук. При малкото живородени деца се забелязва генерализирана мускулна хипотония, т.е. обща мускулна слабост. Това води до слабост в пиенето и може да означава, че бебето трябва да бъде изкуствено хранено.
Четирите-пръст бразда, която е толкова характерна за тризомиите, също се среща често. И тук честотата на поява на тризомия е пряко свързана с възрастта на майката. Синдром на Едуардс, тризомия 18, се среща с честота 1: 3000.
Пренаталната диагностика е подобна на тази на синдрома: и тук същите изследвания биха направили възможно да се намерят всички засегнати лица преди раждането. Причините и тяхното разпространение могат да бъдат сравнени с други тризомии (вж. Тризомия 21). В допълнение, частични тризомии се срещат и в тризомия 18, които подобно на видовете мозайка водят до значително по-леки клинични течения.
Свързаната дисморфия също е изключително характерна за синдрома на Едуардс: Пациентите вече имат силно намалено телесно тегло при раждане с 2 kg (норма: 2.8-4.2 kg), отстъпващо широко чело, обикновено слабо развита долна половина на лицето с малка уста отварящ се, тесен клепач цепнатини и завъртени назад уши с променена форма (фаунистично ухо). В допълнение, задната част на глава, който е необичайно силно развит за новородено, е забележим. The ребра са необичайно тесни и крехки.
Новородените също имат постоянно напрежение (тонус) на цялата мускулатура, което обаче отстъпва при оцелелите след първите седмици. Също така характерно е пресичането на 2-ри и 5-ти пръст над 3-ти и 4-ти, когато всички пръсти са ударени, докато стъпалата са необичайно дълги (изпъкнали), имат особено изразена пета, атрофирана ноктите на краката и отпуснат палец на крака. Тежките малформации на органите са често срещани и обикновено се появяват в комбинация: NXNUMX Сърце намлява бъбрек дефекти, неправилно сгъване (малротация) на червата, сраствания на перитоний (mesenterium commune), затваряне на хранопровода (атрезия на хранопровода) и много други.
Поради тези малформации, смъртността е около 50% през първите 4 дни, само около 5-10% ще живеят след една година. Оцеляването в зряла възраст е абсолютно изключение. Във всеки случай намаляването на интелигентността е силно изразено и не може да говори, приковано е към леглото и инконтинент, т.е. напълно зависимо от външна помощ.
- Тризомия 18 (синдром на Едуардс)
- Тризомия 18 при неродените
Тризомията X е най-незабележимата форма на числена хромозомна аберация, външният вид на засегнатите лица, които са логично всички жени, не се различава значително от другите жени. Някои от тях са забележими, защото са особено високи и имат донякъде „пълни“ черти на лицето. Психичното развитие също може да бъде до голяма степен нормално, вариращо от гранично нормално до леко умствено изоставане.
Този дефицит на интелект обаче е малко по-тежък, отколкото при другите тризомии на половите хромозоми (XXY и XYY). С честота 1: 1000 всъщност не е толкова рядко. Тъй като обаче тризомията обикновено не е придружена от клинично значими симптоми, голяма част от жените със заболяването вероятно никога няма да бъдат диагностицирани през целия си живот.
Носителите обикновено се откриват случайно по време на семейно изясняване или пренатална диагностика. Фертилитетът може да бъде леко намален и скоростта на аберации на половите хромозоми в следващото поколение може да бъде леко увеличена, така че се препоръчва генетично консултиране, ако искате да имате деца. Както при другите тризомии, тризомията X най-често се причинява като свободна тризомия, т.е. от липсата на разделяне (недисюнкция) на сестринските хроматиди.
И тук обикновено това се случва по време на узряването на майчините яйцеклетки, при което вероятността се увеличава с възрастта. Синдромът на крехък X или синдром на Мартин Бел е по-често при мъжете, тъй като те имат само една Х хромозома и следователно са по-засегнати от промяната. Сред мъжките живородени деца от една година това се случва с честота 1: 1250 и следователно е най-честата форма на неспецифична умствена изостаналост, т.е. от всички психични увреждания, които не могат да бъдат описани чрез специфичен синдром с типични признаци.
Синдромът на крехък X може да се появи и при момичета, обикновено в малко по-слаба форма, което се дължи на случайното инактивиране на една от Х хромозомите. Колкото по-висок е делът на изключената здрава Х хромозома, толкова по-тежки са симптомите. Най-вече обаче жените са носители на премутацията, която все още не причинява клинични симптоми, но значително увеличава вероятността от пълна мутация при техните синове.
В много редки случаи мъжете също могат да бъдат носители на премутацията, която след това могат да предадат изключително на дъщери, които обикновено също са клинично здрави (парадокс на Шерман). Синдромът се предизвиква от изключително увеличен брой триплети CGG (определена базова последователност) в гена FMR (крехко място-умствена изостаналост). Вместо 10-50 копия, премутацията съдържа 50-200 копия и 200-2000 копия, когато е напълно разработена.
Под светлинния микроскоп това изглежда като фрактура в дългата ръка, която даде името на синдрома. Това води до изключване на засегнатия ген, което от своя страна причинява симптоматиката. Засегнатите лица показват забавено развитие на речта и движенията и могат да покажат поведенчески аномалии, които могат да отидат в посока на хиперактивност, но също така аутизъм.
Чисто външните аномалии (дисморфични признаци) са дълго лице с изпъкнала брадичка и изпъкнали уши. С пубертет, силно увеличен тестиси (макроорхидия) и грубост на чертите на лицето често се случват. Сред женските носители на премутацията има леко натрупване на психологически аномалии и особено рано менопауза.
