История
Човешкият организъм има няколко механизма за метаболизиране на ендогенни и чужди вещества. Един от тези механизми е глюкуронирането, което се среща предимно в черен дроб. В този процес, ензими от суперсемейството на UDP-глюкуронозилтрансферази (UGT) прехвърлят молекула глюкуронова киселина от UDP-глюкуронова киселина към субстрата. Използвайки ацетаминофен като пример, алкохоли, феноли, карбоксилни киселини, амини намлява тиоли се приемат като субстрати за реакцията. В допълнение към ендогенните субстрати като билирубин, жлъчка киселини, тироксин, стероиди и витамини, много фармацевтични агенти също са глюкуронирани. Целта на тази метаболитна реакция е да дезактивира субстратите и да ги направи вода-разтворими, за да могат да бъдат по-добре отделени от черен дроб намлява бъбрек.
Симптоми
Болест на Meulengracht (синоним: синдром на Gilbert) е лека неконюгирана хипербилирубинемия, срещаща се при 3% до 10% от населението. Проявява се като повишено кръв билирубин нива и може да доведе до жълтеница с пожълтяване на кожа и очите, което може силно да алармира засегнатите лица и членове на семейството преди диагностицирането. За разлика от синдрома на Crigler-Najjar, който е тежък, Болест на Meulengracht е описано в повечето публикации като доброкачествено, асимптоматично и без усложнения. Синдромът обаче се приписва и на множество неспецифични оплаквания като умора, разстройства на настроението, храносмилателни разстройства, главоболие и по-ниски коремна болка, което може да повлияе на качеството на живот на засегнатите лица. Следователно може да не е толкова безвреден в отделни случаи, както обикновено се предполага. Не знаем колко добре е научно установена връзката между тези симптоми и болестта.
Причини
Причината за синдрома на Gilbert е намалена ензимна активност на UDP-глюкуронозилтрансферазата UGT1A1. Това води до неадекватност глюкуронирането на продукта за разграждане на хема билирубин и намалена екскреция чрез жлъчка. Резултатът е повишена концентрация на билирубин в кръв и в някои случаи, жълтеница. В този случай неконюгираният (т.нар. Индиректен) билирубин се увеличава. UGT1A1 е единственият изоензим, който конюгира билирубин. Концентрациите на билирубин могат да бъдат повишени по време на постене, физическа дейност, стрес, болест и менструация, като по този начин се увеличава жълтеница. Билирубинът е продукт от разграждането на хема, произведен главно по време на разграждането на червеното кръв клетки. Миоглобин в мускулите и някои ензими също съдържат хем. По-дълбоката причина за синдрома са варианти на гена. Най-известният е вариантът, при който два допълнителни нуклеотида ТА се вмъкват в промотора. Това води до намаляване на транскрипцията със 70%. В допълнение, други генетични или придобити фактори също могат да играят роля.
Диференциална диагноза
Най-важният диагностичен критерий е повишеният серумен билирубин, който често се открива случайно по време на кръвен тест. Много черен дроб болестите могат да причинят жълтеница и трябва да бъдат изключени при диагностициране.
Фармацевтично значение
Тъй като фармацевтичните агенти също са конюгирани и инактивирани чрез UGT1A1, може да се очаква повишена плазмена концентрация, ако разграждането е инхибирано. Ако това е важен метаболитен път, неблагоприятни ефекти може да доведе до. Явлението обаче не е проучено адекватно. Подложките на UGT1A1 включват например аторвастатин, бупренорфин, естрадиол, етинилестрадиол, гемфиброзил, ибупрофен, индинавир, метаболит на иринотекан, кетопрофен, и симвастатин. Парацетамол е противопоказан при синдром на Gilbert, според информацията за лекарството, тъй като токсичният за черния дроб метаболит NAPQI може да се образува по-често поради недостатъчно глюкуронирането. Клиничното значение обаче е противоречиво. От друга страна, относително безспорно е, че токсичността на цитостатиците и пролекарствата иринотекан се увеличава при пациенти със синдром на Gilbert, тъй като основният метаболит SN-38 се глюкуронира до атоксични метаболити. The доза трябва да се намали и да се следи кръвната картина. иринотекан е одобрен за лечение на метастатични двоеточие рак. Средства, които се активират, а не инактивират чрез глюкурониране, са редки. В такъв случай теоретично се очаква затихване на ефекта, тъй като активният метаболит не е достатъчно образуван, тъй като мутагенните ксенобиотици също се детоксикират чрез глюкурониране, има възможност организмът да бъде по-изложен на тях. И накрая, беше показано, че агенти, които инхибират активността на UGT1A1, като HIV протеазни инхибитори атазанавир намлява индинавир, може да изостри или дори да предизвика хипербилирубинемия.
Медикаментозно лечение
Обикновено не се предписва терапия, тъй като състояние се счита за доброкачествено. Споменатите тригери (постене, упражнение, стрес) може да бъде частично повлиян. Ензимни индуктори могат да бъдат взети под внимание за лечение на лекарства. Редовно се приема доза of фенобарбитал намалява хипербилирубинемията (дневна доза 50-150 mg, извън етикета). Рифампицин може също да е подходящ и е използван успешно в малко проучване при двама пациенти. Въпреки това, неблагоприятни ефекти трябва да се очаква и при двата агента и те рядко се предписват. И двете са ефективни само докато са приети. Според нас тези агенти имат твърде много неблагоприятни ефекти да се обмисли за лечение. Флавоноидният хризин (5,7-дихидроксифлавон) може да индуцира UGT1A1 in vitro, но значението му in vivo е противоречиво. Съобщава се, че хризин се намира в пасифлора билка, наред с други, и се продава като храна допълнение в някои страни. По принцип трябва да е възможно да се индуцира селективно UGT1A1 със синтетичен агент или естествен продукт и по този начин да се намали хипербилирубинемията с малко неблагоприятни ефекти. Такова лекарство все още не се предлага на пазара при това показание.
Тривия
Gilbert и Lereboullet описват явлението през 1901 г. и Meulengracht отново през 1939 г. В немската литература често се споменава като болест на Meulengracht, но като синдром на Gilbert в англоговорящите страни.
