Хронична лимфоцитна левкемия: лекарствена терапия

Терапевтична цел

Удължаване на оцеляването

Препоръки за терапия

  • Химиотерапията (вж. По-долу) е палиативна (палиативна терапия), следователно възможно най-късно (стратегия „наблюдение и изчакване“) и възможно най-щадяща (продължителност на лечението: в продължение на много години): високият брой на лимфоцитите сам по себе си не е индикация за терапия! Начало на терапията: изразени признаци на изместване на костния мозък или свързани с болестта симптоми като В-симптоматика (вж. „Симптоми - Оплаквания“ по-долу) или умора (умора или изтощение):
    • Бързо нарастваща недостатъчност на костния мозък
    • Кортикоидно-рефрактерна автоимунна хемолитична анемия (анемия) или автоимунна тромбоцитопения (намаляване на тромбоцитите (кръвни съсиреци) поради автоантитела)
    • Прогресивна лимфоцитоза (> 50% увеличение в рамките на 2 месеца, времето за удвояване на лимфоцитите по-кратко от 6 месеца от броя на лимфоцитите> 30 G / l)
    • лимфа уголемяване на възела> 10 cm или бърза прогресия (прогресия на заболяването).
    • Симптоматична или прогресивна спленомегалия (спленомегалия;> 6 cm, простираща се под ребрената дъга).

    Забележете:

    • Ако е умерен, но стабилен тромбоцитопения or анемия присъства, възможно е да се изчака да се инициира притежава дори на етап Binet C.
    • При тлеещ ХЛЛ (ниска активност, брой на лимфоцитите <30,000 12 / μl, време за удвояване на лимфоцитите> XNUMX месеца), продължителността на живота е приблизително нормална, т.е. притежава не е посочено.
  • Първа линия притежава: освен ако няма противопоказание за терапия с антитела, химиоимунотерапия (комбинация от химиотерапия с анти-CD20 антитела) е за предпочитане пред химиотерапия сам.
    • Пациенти без 17p делеция / мутация на TP53 трябва да получават химиоимунотерапия въз основа на приложението на CD20 антитяло:
    • Пациенти с висок риск с 17p делеция / мутация TP53: лечение в условията на клинично изпитване; ако не е възможно → първа линия инхибитор на Bruton тирозин киназа (BTK) ибрутиниб Ибрутиниб постигна по-добри резултати от стандартните грижи за бендамустин и ритуксимаб в проучване фаза 3: Общата степен на преживяемост между терапиите не се различава; Двугодишните нива на преживяемост са били 2% в групата на бендамустин плюс ритуксимаб, 95% в групата на ибрутиниб и 90% в групата на ибрутиниб плюс ритуксимаб
  • Терапия от втора линия
    • Пациенти с висок риск с 17p делеция: терапия с комбинирана терапия на базата на ибрутиниб или иделализиб (съответно с ритуксимаб или отатумумаб) или с венетоклакс (прилага се независимо дали 17p делеция и / или TP53 мутация се откриват след ранен или след късен рецидив на заболяването)
    • Ранен рецидив на заболяването без 17p делеция: ранен рецидив на заболяването или рефрактерна болест без 17p делеция / TP53 мутация → терапия с ибрутиниб или терапия с комбинирана терапия на базата на иделализиб (съответно с ритуксимаб или офатумумаб)
    • Късен рецидив (> 2 години след края на химиоимунотерапията) без 17p делеция: или повторете първична терапия, или обмисляйте терапия с нови средства, като инхибитор на киназата
  • Показанията за химиотерапия включват наличието на някой от следните критерии в допълнение към Binet етап С:
    • Възникване или влошаване на анемия (анемия) / тромбоцитопения (дефицит на тромбоцити).
    • Масивна (> 6 см под ребрения ръб), прогресивна или симптоматична спленомегалия (уголемяване на далака)
    • Масивна (> 10 cm в диаметър), прогресивна или симптоматична лимфаденопатия (подуване на лимфа възли).
    • Прогресивна левкоцитоза (време на удвояване на лимфоцитите <6 месеца или 50% увеличение за 2 месеца, започвайки от 30,000 XNUMX лимфоцити / μl)
    • Автоимунна цитопения, рефрактерна на стандартната терапия.
    • В симптоми (нежелана загуба на тегло > 10% за 6 месеца, треска с неизвестна причина по-дълго от 2 седмици, нощно изпотяване по-дълго от 1 месец, тежка форма на изморение / измъчване умора).
  • Ако е необходимо, използвайте моноклонални антитела (напр. Б. Алемтузумаб) при В-клетъчен тип CLL (B-CLL), при пациенти, за които химиотерапия не е опция или които не реагират адекватно на химиотерапията.
  • Терапия на рецидив / прогресия (прогресия на заболяването).
    • Изборът на терапия се основава на времето и наличието на мутация del17p / TP53 по време на рецидив
      • Ако по това време няма del17p / TP53: Повторете първичната терапия, ако възникне повече от две години след края на химиоимунотерапията или повече от една година след края на химиотерапията.
    • Под инхибитор на киназата (като ибрутиниб or иделализиб) при рецидивираща ситуация: терапия с инхибитор BCL-2 венетоклакс.
  • Ако е необходимо, при млади пациенти с добро общо състояние: Високо-доза терапия, последвана от алогенна трансплантация на стволови клетки.
  • Wg. лошата имунна защита често е необходима антибиоза (антибиотична терапия), ако е необходимо и снабдяване с имуноглобулини.
  • Вижте също в „Допълнителна терапия“ (трансплантация на стволови клетки).

Активни вещества (основно показание)

Цитостатични агенти

Химиотерапия за ХЛЛ може да се прилага със следните средства:

Моноклонални антитела

Забележете:

  • Преди да започнете лечение с ибрутиниб, пациентите трябва да бъдат изследвани за HBV инфекция.
  • Ако серологията е положителна, a черен дроб трябва да се консултира с експерт по болестта преди започване на лечението.
  • Пациенти с положителни хепатит Б серология, които изискват ибрутиниб трябва да се наблюдава / лекува в съответствие с медицинските стандарти, за да се предотврати реактивирането на HBV.

Допълнителни бележки

  • B-клетъчен тип CLL (B-CLL), при пациенти, при които химиотерапията не е опция или които не реагират адекватно на химиотерапията: Алемтузумаб (моноклонално антитяло) за дефицит на TP53, в комбинация с кортизон.
  • За пациенти, огнеупорни към флударабин намлява алемтузумаб, офтатумумаб* е одобрен за терапия от първа линия в комбинация с хлорамбуцил or бендамустин на пациенти, които не са подходящи за терапия на базата на флударабин.
    • Обинутузумаб (моноклонално антитяло, насочено срещу CD20) - в сравнение само с химиотерапия, времето до прогресиране на заболяването повече от два пъти; комбинацията от обинутузумаб с хлорамбуцил е по-ефективна от хлорамбуцил самостоятелно
  • Венетоклакс: перорален инхибитор на BCL-2 за възстановяване на естествените процеси на апоптоза в променени CLL клетки. Това се предотвратява чрез свръхекспресия на BCL-2. Инхибирането на апоптозата (програмирана клетъчна смърт) и дисрегулирането на пролиферацията са централни елементи в патогенезата (развитието на заболяването) хронична лимфоцитна левкемия.Индикации: Пациенти с рецидивирал или рефрактерен ХЛЛ с доказателства за 17p делеция или TP53 мутация.
    • Терапия от първа линия: пациенти с 17p делеция / TP53мутация, които не отговарят на условията за лечение с инхибитор на пътя на В-клетъчен рецептор (BCR)
    • Терапия от втора линия: пациенти с 17p делеция / TP53 мутация след неуспех на BCR инхибитор.
    • Терапия от трета линия: пациенти без 17p делеция / мутация на TP53 след неуспех на хемоимунотерапията и лечение с BCR инхибитор.
  • При проучване във фаза II ибрутиниб и венетоклакс в комбинация често постигнати пълни ремисии (временна или постоянна ремисия на симптомите на заболяването), свързани с отстраняване на туморни клетки от костен мозък; на 12 месеца делът на пациентите в пълна ремисия е бил 88%; при 61% от тези пациенти поточната цитометрия също не показва повече левкемия клетки в костния мозък.
  • Някои рефрактерни пациенти с ХЛЛ от В-клетъчен тип (В-клетъчни ALL) все още се подпомагат от имунотерапия със собствена генетично модифицирана Т лимфоцити (CAR Т-клетъчна терапия * *; „CAR“ = „Химерен антигенен рецептор“): медианата на PFS (англ. Преживяемост без прогресия; преживяемост без прогресия) е 12.3 месеца при пациенти с пълна / частична ремисия, средната обща преживяемост е 12.4 месеца (сравнение: ибрутиниб: медиана 3 месеца).

* Офатумумаб оттогава получи разширение на одобрението за необработени хронична лимфоцитна левкемия* * CAR Т-клетъчна терапия („химерни антигенни Т-клетки“): собствените Т-клетки на пациента са снабдени с химерни антигенни рецептори („химерен антигенен рецептор“, CAR) извън тялото (ex vivo) на генетично ниво, като по този начин конкретно насочване към рак. След това тези клетки се рефузират в тялото. След това те се свързват със съответните туморни характеристики на лимфом клетки, което води до устойчив имунен отговор чрез освобождаване на хемокини, цитокини и литични молекули. Странични ефекти: Освобождаването на споменатите по-рано ендогенни пратеници (цитокинова буря) може да доведе до високи треска и животозастрашаващи увреждания на органи; други възможни нежелани реакции включват синдром на туморен лизис (TLS; животозастрашаващо метаболитно дерайлиране, което може да възникне, когато голям брой туморни клетки са внезапно унищожени) и невротоксичност (свойство на веществото да има увреждащ ефект върху нервната тъкан). Алогенна трансплантация на стволови клетки от кръв

За високорискови пациенти, алогенни кръв трансплантация на стволови клетки също трябва да се обсъди. Остър автоимунен хемолитик анемия или автоимунна тромбоцитопения (AITP).