Болест на Алцхаймер: Причини

Патогенеза (развитие на заболяването)

Причината за болест на Алцхаймер е неизвестен. Обсъждат се генетични и метаболитни нарушения, както и бавни вирусни инфекции (инфекция на централната нервната система (ЦНС), което е свързано с изключително дълъг инкубационен период (време между постъпването на патоген в организма и появата на първите симптоми)). Токсичните, инфекциозни и имунологични фактори също се считат за възможни причини мозък на засегнатите пациенти, депозити на определен протеин молекули - амилоидни плаки (бета-амилоидни плаки) - могат да бъдат открити след смърт чрез аутопсия. Те се отразяват отрицателно на работата на нерви и предаването на възбуждане посредством предаватели. Освен това, клетъчното снабдяване с енергия на мозък е нарушено. Причината изглежда е малък протеинов фрагмент, наречен бета-амилоид. Митохондриите (електроцентралите на клетките) се състоят от около 1,500 различни протеини. Те трябва да мигрират в митохондрии за да могат да си вършат работата там. Този импорт се осъществява с помощта на така наречената сигнална последователност, които представляват малки протеинови фрагменти, които пренасят протеина в митохондрии. След импортиране, т.е. след въвеждане на същия, сигналната последователност обикновено се премахва. Сега е демонстрирано, че белтъчният амилоид на протеиновия фрагмент не позволява на митохондриите да премахват тези сигнални последователности. В резултат на това митохондриите могат само да се представят енергиен метаболизъм в ограничена степен. Друг важен механизъм в патогенезата на болест на Алцхаймер се играе от невротрансмитер глутамат, който се произвежда в излишък, когато големи количества бета-амилоид се натрупват в мозък. глутамат контролира около 70% от всички нервни клетки и гарантира, че обучение намлява памет могат да протичат процеси. В Алцхаймер пациенти, глутамат концентрация между нерви е трайно увеличен, т.е. нервните клетки са постоянно възбудени и губят способността си да функционират. Известно е, че хиперинсулинизъм (увеличен концентрация на хормона инсулин в кръв над нормалното ниво) - намерен в диабет мелитус (диабет), тип 2 - води до повишаване на бета-амилоида в кръвната плазма. В болест на Алцхаймер, в мозъка се откриват отлагания на амилоид. Следователно, връзка между хиперинсулинизъм и по-късното начало на Алцхаймер заболяването се предполага. Амилоидната патология изглежда само ускорява процеса на невродегенерация. Други невродегенеративни процеси, които могат да бъдат открити с маркери за невродегенерация, вероятно са решаващи. Пациентите с амилоидна патология и забележими маркери на невродегенерация показват забележителна прогресия в когнитивния спад. Въпреки това, пациенти без амилоидна патология с AD също могат да бъдат открити, всички от които са имали патологични маркери за невродегенерация. Четвърт от всички пациенти, които имат умерена до тежка степен деменция изобщо нямат обширни амилоидни отлагания в мозъка. В присъствието на генетичния рисков фактор ApoE-ε4 алел в хромозома 19, делът е едва една трета. Нови резултати от изследвания показват, че дългите нишки, състоящи се от много стотици ß-амилоид молекули а самите плаки са по-малко вредни за мозъка. За разлика от тях, ß-амилоид молекули стабилно съхранявани заедно, тъй като олигомерите изглеждат критични: Тези олигомери причиняват далеч по-голямо функционално разрушаване на невроните, тъй като образуват по-малки отлагания в самите неврони. Друга важна роля в развитието на Алцхаймер болестта може да има пептид аета-амилоид (синоним: амилоид-η; произнася се: А (милоид) -Аета), който забавя невронната стимулация. Това откритие е важно, тъй като лекарственото потискане на бета-секретазата води до намаляване на бета-амилоида, но в същото време до масивно свръхпроизводство на аета-амилоид. Това би станало тогава олово до нарушаване на невронната активност и по този начин мозъчната функция. Междувременно е демонстриран пряк токсичен ефект на ß-амилоид: Активиращият невротрансмитер (пратеник) глутаматът не се транспортира далеч от синаптична цепка достатъчно бързо; така че да се увеличи патологичното възбуждане на невроните. Тау протеини, които се разпространяват по взаимосвързани мозъчни области в хода на заболяването, изглежда са решаващи за прогресията на деменция.Тау PET изследване показа, че колкото по-тежка е патологията на tau, толкова по-изразени са клиничните симптоми на пациентите.

Етиология (причини)

Биографични причини

Генетична тежест - роднини от първа степен; обаче все още е повлиян от роднини от втора и трета степен

  • Генетичен риск в зависимост от генните полиморфизми:
    • Гени / SNP (единичен нуклеотиден полиморфизъм; английски: единичен нуклеотиден полиморфизъм):
      • Гени: APOE, CLU, GRN, OTC, PSEN1.
      • SNP: rs429358 в гена APOE
        • Алелно съзвездие: CT (Един апоЕ4 алел) (3-кратно).
        • Съзвездие алел: CC (два алела ApoE4).
      • SNP: rs7412 в гена APOE
        • Алелно съзвездие: CT (Един алел ApoE2).
        • Съзвездие алел: CC (два алела ApoE2)
      • SNP: rs11136000 в CLU ген.
        • Съзвездие алел: AG (0.84 пъти намален риск от болестта на Алцхаймер при европейските популации).
        • Съзвездие алел: AA (0.84 пъти намален риск от болестта на Алцхаймер при европейските популации).
      • SNP: rs10519262 в интергенен регион.
        • Алелно съзвездие: AG (1.9 пъти).
        • Алелно съзвездие: AA (> 1.9 пъти)
      • SNP: rs5848 в гена GRN
        • Алелно съзвездие: TT (1.36 пъти).
      • SNP: rs5963409 в гена OTC
        • Алелно съзвездие: AG (1.19 пъти).
        • Алелно съзвездие: AA (1.19 пъти)
      • SNP: rs3025786 в гена PSEN1
        • Алелно съзвездие: CT (леко намалява риска от Алцхаймер, ако е наличен ApoE4).
        • Алелно съзвездие: CC (леко намалява риска от Алцхаймер, когато е налице Apoe4).
      • SNP: rs597668 в интергенен регион.
        • Алелно съзвездие: CT (1.18-кратно).
        • Алелно съзвездие: CC (1.39 пъти)
      • SNP: rs744373 в интергенен регион.
        • Алелно съзвездие: CT (1.13-кратно).
        • Алелно съзвездие: CC (1.28 пъти)
    • Генетично заболяване
      • Болест на Алцхаймер с ранно начало или късно настъпване: в гените PSEN1, PSEN2 и APP са открити общо над 100 SNP, чиито алели на риска носят повече от 90% риск от развитие на болест на Алцхаймер с ранно начало или късно настъпване - в контекста на автозомно доминиращо наследство.
  • По-висока възраст на майката при раждането (> 32 години).
  • Възраст на живот - нарастваща възраст (> 65 годишна възраст; експоненциално увеличение).
  • Ниско ниво на образование
  • Хормонални фактори
    • Недостиг на естроген в мозъка
    • Мултипаритет („многоплодни раждания“): Жените с ≥ 5 деца са били с 68% по-склонни да развият заболяването, отколкото групата за сравнение с по-малко деца (коефициент на вероятност [ИЛИ] = 1.68, 95% доверителен интервал [CI] 1.04-2.72); жени, които са имали повече от една спонтанен аборт е имал около половината риск от жени, които никога не са имали аборт (ИЛИ = 0.43, 95% CI 0.24-0.76 за 1 спонтанен аборт; ИЛИ 0.56, 95% CI 0.34-0.92 за ≥ 2 спонтанни аборта). ЗАКЛЮЧЕНИЕ: Умерено повишени нива на естроген през първия триместър на бременност са в оптималния диапазон; след това се увеличава по време на бременност до 40 пъти над нормалния максимум.
  • Професии - футболисти (професионални футболисти: 5-кратно повишен риск поради хедър за болестта на Алцхаймер), играчи на ръгби (болест на Алцхаймер, деменция или хронична травматична енцефалопатия (CTE)).

Поведенчески причини

  • Хранене
    • Прием на наситени или транс-наситени мазнини (мазнините се намират например в маргарина).
    • Ниската консумация на плодове, зеленчуци, риба и богати на омега-3 масла води до повишен риск от деменция и болест на Алцхаймер, особено при ApoE-ε4 неносители.
    • Недостиг на микроелементи (жизненоважни вещества) - вж. Профилактика с микроелементи.
  • Консумация на стимуланти
    • Алкохолът - дори ниската консумация на алкохол - жени <20 g и мъже <35 g на ден - има невродегенеративен ефект!
    • Тютюн (пушене); повишен риск поради тютюнопушене, особено изразен при ApoE-ε4 неносители.
  • Физическа дейност
    • Ниска или липса на физическа активност (има най-голямо влияние върху разпространението на Алцхаймер при 21%).
  • Психо-социална ситуация
    • Психосоциални стресови фактори, водещи до когнитивно претоварване.
  • Наднорменото тегло (ИТМ ≥ 25; затлъстяване) (на средна възраст).

Причини, свързани с болестта

  • Апоплексия (инсулт)
  • Депресия?
    • Депресията е свързана с двойно по-голям риск от развитие на деменция на Алцхаймер
    • Депресията може да бъде продромален симптом (симптом, показателен за заболяването) за болестта на Алцхаймер, а не причина за нея
  • Диабет мелитус тип 2 (инсулин съпротива).
  • HSV-1 инфекция (херпес симплекс вирус) - удвоява риска от болестта на Алцхаймер.
  • Хипертония (високо кръвно налягане)
  • Хипотиреоидизъм (хипотиреоидизъм)
  • Метаболитен синдром

Лабораторни диагнози - лабораторни параметри, които се считат за независими рискови фактори.

  • Алел ApoE-ε4 върху хромозома 19 - приблизително десет до дванадесеткратно повишен риск от деменция сред индивиди с два алела за аполипопротеин Е4 (ApoE4).
  • Хиперхолестеролемия: LDL холестерол кота.
    • Проспективните проучвания показват, че високите нива на серумен холестерол в средна възраст и ApoE4 заедно увеличават риска от болестта на Алцхаймер
    • Генетично свързано повишено нивата на холестерола изглежда допринася значително за ранното поява на автозомно доминираща болест на Алцхаймер (EOAD)); в допълнение към ApoE гените, ген кодиране на аполипопротеин В (ApoB) изглежда подходящо. Забележка: ApoB е съществен компонент на LDL холестерол.
  • Хиперхомоцистеинемия

Лечение

  • Бензодиазепините - са свързани с 51% повишена честота на болестта на Алцхаймер, когато се предписват при> 91 дневни дози. В кохортно проучване с над 4700 участници употребата на лекарства през 10-те години преди влизането в проучването е надеждно определена от данните по рецепта и когнитивните способности на участниците ефективността се оценява на всеки 2 години. Участниците в проучването са били средно на 74 години на изходно ниво. Дизайнът на изследването предполага, че деменцията е причина за употребата на бензодиазепини, а не обратното.
  • Диуретици, антиепилептични лекарства или АСЕ инхибитори - те могат да доведат до индуцирана от лекарства хипонатриемия (дефицит на натрий), водеща до вторична деменция
  • Хормонален аблатив притежава (HAT; синоними: Хормонална аблация; Английска терапия за лишаване от андроген, ADT; хормонална терапия, която задържа мъжкия полов хормон тестостерон); мултивариантен анализ: рискът се увеличава с 66%.
  • Инхибитори на протонната помпа (ИПП; блокери на киселини) при пациенти в напреднала възраст.

Излагане на околната среда - интоксикации (отравяния).

  • Алуминий? ; контра
  • Замърсители на въздуха: прахови частици (PM2.5) - 13% повишен риск от заболяване на 5 µg / m3 увеличение на прахови частици при пребиваване (съотношение на опасност 1.13; 1.12 до 1.14); асоциация беше доза-зависим до PM2.5 концентрация от 16 µg / m3.
  • Мед.
  • Манган