Гранзимите се състоят изключително от серинови протеази, открити главно в гранули на NK клетки и цитотоксични Т клетки на вродената и придобита имунна система. Гранзимите се освобождават чрез дегранулация при разпознаване на заразена клетка вируси, туморна клетка или дори клетки от трансплантирана чужда тъкан. Освободените гранзими задействат програмирана клетъчна смърт на целевата клетка след перфорин, също освободен от гранули, създаде малки входни портове за гранзимите в клетъчната мембрана.
Какво представляват гранзимите?
Терминът гранзим е съкращение, получено от думите гранули намлява ензими. Гранулите са малки вътреклетъчни глобули от гранулоцити, които се виждат под микроскоп. Подобно на по-големите лизозоми, те са клетъчни включвания, които в случай на NK клетки (естествени клетки убийци) и цитотоксични Т клетки, съдържат серинови протеази и перфорини. Перфорините са протеини които могат да лизират клетъчните мембрани, за да създадат малки отвори (пори) за навлизане на гранзим В. Той инициира разграждането на ДНК в атакуваната клетка, предизвиквайки програмирана клетъчна смърт или апоптоза. Докато гранулите са в цитоплазмата на имунните клетки, те са заобиколени от мембрана, която предотвратява опасния контакт на съдържанието с цитоплазмата. При контакт с клетка, която е призната за достойна за атака, настъпва дегранулация, в хода на която гранулите и тяхното съдържание се изхвърлят от NK клетката или токсичната Т клетка чрез екзоцитоза. След това тяхното съдържание се освобождава в извънклетъчното пространство, непосредствено пред целевата клетка.
Анатомия и структура
Гранзимите или сериновите протеази образуват подсемейство на пептидазите. Пептидазите са ензими които могат да разграждат пептиди (изключително късоверижни протеини по-малко от 100 аминокиселини) и протеини в пептидни фрагменти или отделни аминокиселини. Характерна особеност на сериновата протеаза е нейната каталитична триада в активното място на молекулата. Образува се от аспарагинова киселина, хистидин и серин, всеки от чиито аминокиселинни остатъци са свързани с водород облигации. Струва си да се спомене, че един от трите аминокиселини образуването на каталитичната триада може да е далеч от другите две в двумерния модел и необходимата пространствена близост се получава само чрез разгъване на молекулата в нейната третична структура. Гранзим В, който инициира програмирана клетъчна смърт след проникване през перфорираната мембрана на прицелната клетка чрез разрушаване на ДНК, се кодира от GZMB ген. Перфоринът, който също присъства в гранулите на гранулоцитите, е цитолитичен протеин, който може да се интегрира в мембраната на прицелната клетка и да образува малки пори (отвори за достъп на протеазите).
Функция и роли
Най-важната задача на гранзимите е да разграждат ДНК на атакуваните клетки или да я модифицират по такъв начин, че в случай на заразени с вируси клетки, вирусната РНК вече не може да се репликира, като по този начин първоначално спира производството на вируса. В случай на туморни клетки, намесата в тяхната ДНК първо деактивира способността им да се делят и след това предизвиква тяхната апоптоза. Апоптозата се случва в съответствие с генетично фиксирани процеси и е проектирана по такъв начин, че възможно най-много фрагменти да могат да бъдат рециклирани и да са на разположение на метаболизма за възстановяване на клетките или за по-нататъшно използване в производството на енергия. Може да стане проблематично, ако клетките не бъдат разпознати като собствена тъкан на тялото и вместо това бъдат освободени от имунните клетки за атака. Това след това води до автоимунни реакции. За да изпълняват основната си функция гранзимите, те трябва да бъдат освободени в извънклетъчното пространство в непосредствена близост до целевата клетка чрез процеса на екзоцитоза, а перфорините, които също се освобождават, трябва да перфорират мембраната на целевата клетка чрез лизис, така че гранзимите да могат да преминат през мембраната, за да упражнят своя ефект в цитозола и ядрения цитозол. Гранзим В по този начин инициира апоптоза чрез процес на иницииране. Ролята на гранзим В в този процес е просто да разцепи собствената каспаза на клетката CPP 32, ензим, който задейства верига от ензимни събития, които в крайна сметка завършват с апоптоза и по този начин в пълното унищожаване на клетката.
Болести
Имунологичната ефикасност на гранзимите е свързана с някои предпоставки или състояния, които трябва да настъпят.Това означава, че отклоненията в предпоставките могат да имат пряк ефект върху ефективността на гранзимите. Въпреки това, нарушенията на самите гранзими също могат олово до подобни симптоми. Например, генетичен дефект, причиняващ хемофагоцитна лимфохистиоцитоза (HLH), просто води до дефектен синтез на перфорин, който предизвиква редица сериозни симптоми на заболяването, включително спленомегалия, фагоцитоза на самия пациент кръв клетки и много други. Наблюдават се и вторични форми на заболяването, които могат да бъдат причинени от вирусна или бактериална инфекция или от специфична левкемия. По същия начин, сигурно автоимунни заболявания, като ревматоиден артрит и системен лупус ритематозус, могат да възникнат. Придобити HLH е придружен от висок треска с продължителност повече от седем дни, жълтеница, оток, кожа обриви и други симптоми. Много рядко заболяване, свързано с ензим В, е Rasmussen енцефалит, който засяга предимно деца под 10-годишна възраст. Той включва тежка хронична форма , в едно от двете полукълба на мозък. Епилептични припадъци, говорни нарушенияи парализата на ръцете и краката обикновено се появяват по-късно в хода на заболяването. Причината е вероятно неправилно насочени цитотоксични Т-клетки-убийци, които атакуват клетките на мозък с ензим В.
