Сложните клетъчни и физиологични процеси в живите организми изискват фино настроена регулация на молекулярно ниво, за да се осигури адаптивността, например, на животно или растение към местообитанието му. За тази цел многобройни молекули съществуват, които се намесват в процеси като клетъчна комуникация, метаболизъм или клетъчно делене. Едно от тези молекули е протеинът калмодулин, който с помощта на калций, влияе върху функцията на много други биологично активни протеини.
Какво е калмодулин?
Калмодулинът е вътреклетъчен регулаторен протеин, който се свързва калций йони. Въз основа на своята структура, той принадлежи към групата на EF-ръка протеини. Формата на калмодулина, която се състои от 148 аминокиселини и е с дължина 6.5 nm, прилича на гира. Молекулярният маса от тази протеинова молекула е около 17 kDa. Поради своята биологична функция при трансдукция на сигнала в клетките, калмодулинът може да бъде класифициран и като втори пратеник, т.е. вторичен пратеник, който сам по себе си не е ензимно активен. В двата сферични домейна на протеина има два мотива спирала-спирала-спирала, всеки на разстояние от 1.1 nm, до които общо четири калций йони могат да бъдат свързани. Тази структура се нарича EF-ръка. EF-ръчните структури са свързани чрез водород връзки между антипаралелните бета-листове на калмодулин.
Функция, действие и роли
Калмодулинът изисква три до четири свързани калциеви йона на молекула, за да бъдат активни. Когато се активира, образуваният калциево-калмодулинов комплекс участва в регулирането на различни рецептори, ензими, и йонни канали с широк набор от функции. Сред ензими регулирани са фосфатазата калциневрин, която играе важна роля в регулацията на имунния отговор, и ендотелната азотен оксид синтаза (eNOS), която произвежда NO, който, наред с други неща, е отговорен за отдих на гладката мускулатура и по този начин за разширяване на кръв съдове. В допълнение, при ниски концентрации на калций се активира аденилат циклаза (AC), докато при високи концентрации на калций се активира неговият ензимен аналог, фосфодиестераза (PDE). По този начин се постига временна последователност от регулаторни механизми: първоначално AC инициира сигнален път чрез производството на цикличен AMP (cAMP); по-късно този път се изключва отново от своя аналог PDE чрез деградация на cAMP. Въпреки това, регулаторният ефект на калмодулина върху протеинкинази като СаМ киназа II или миозин киназа от лека верига (MLCK) е особено добре известен и ще бъде разгледан подробно по-долу. CAMKII може да обвърже a фосфат остатък към различни протеини и по този начин влияние енергиен метаболизъм, пропускливост за йони и освобождаване на невротрансмитери от клетките. CAMKII присъства в особено високи концентрации в мозък, където се смята, че играе важна роля в невронната пластичност, т.е. всички обучение процеси. Но калмодулинът е незаменим и за процесите на движение. В състояние на покой, концентрация на калциевите йони в мускулната клетка е много ниска и следователно калмодулинът е неактивен. Когато обаче мускулната клетка се възбуди, калцият се влива в клетъчната плазма и заема четирите места на свързване на калмодулина като кофактор. Това вече може да активира киозата на леката верига на миозина, което води до промяна в контрактилните влакна в клетката, като по този начин позволява мускулна контракция. Други по-малко известни ензими под влиянието на калмодулин включват гуанилат циклаза, Ca-Mg-ATPase и фосфолипаза A2.
Образуване, поява, свойства и оптимални нива
Калмодулинът се намира във всички еукариоти, които включват всички растения, животни, гъби и групата амебоидни организми. Тъй като молекулата на калмодулина в тези организми обикновено е относително сходна по структура, може да се предположи, че това е древен в развитието си протеин, възникнал в началото на еволюцията. Като правило, калмодулинът присъства в относително големи количества в плазмата на клетката. В цитозола на нервните клетки, например, обичайното концентрация е около 30-50 μM, или 0.03-0.05 mol / L. Протеинът се формира в контекста на транскрипция и транслация посредством CALM ген, от които има три известни към момента алели, обозначени CALM-1, CALM-2 и CALM-3.
Болести и разстройства
Има някои химични вещества, които могат да упражняват инхибиторен ефект върху калмодулина и следователно са известни като инхибитори на калмодулина. тогава присъства само в неактивно състояние. Тези инхибиторни вещества включват например W-7. В допълнение, някои фенотиазин психотропни лекарства инхибират калмодулина. Колкото и да са широки регулаторните функции на калмодулина, толкова разнообразни са възможните дефекти и нарушения, когато протеинът вече не може да се активира от кофактора калций и по този начин регулираните целеви ензими от своя страна са по-малко активни. Дефицитното активиране на CAMKII, например, може да доведе до ограничаване на невроналната пластичност, което формира основата за обучение процеси. Намаленото активиране на MLCK влошава мускулната контракция, което може олово до разстройства на движението. По-ниското активиране на ензима калциневрин поради дефицит на калмодулин би повлияло на имунния отговор на организма, а по-ниското активиране на eNOs олово за намаляване на концентрациите на NO. Последното създава проблеми особено там, където азотен оксид иначе трябва да предотвратява нежелани кръв съсирване и разширяване съдове с цел по-добър приток на кръв. На този етап обаче трябва също да се спомене, че при определени условия калциевият сензор честота може да поеме биологичните функции на калмодулина и по този начин да замести молекулата.
