Въведение
Биотрансформацията е ендогенен фармакокинетичен процес, който води до промяна в химическата структура на активните фармацевтични съставки. Основната цел на организма при това е да направи чуждите вещества по-хидрофилни и да ги насочи към екскреция чрез урината или изпражненията. В противен случай те могат да се отложат в тялото и да окажат вредно въздействие. Лекарството, което попада в тялото, може да се метаболизира в десетки вещества по време на биотрансформация. Това хвърля нова светлина върху лекарствената терапия и нашата картина на активните съставки. По този начин лекарството всъщност е потенциална смес от активни съставки. Новите съединения могат да се различават по своите фармакокинетични и фармакодинамични свойства от изходното съединение. Понякога имат дори съвсем различен фармакологичен ефект от оригиналното активно вещество. Биотрансформацията, разбира се, не е приета специално от организма за лекарствени вещества. На него подлежат всички екзогенни вещества без физиологична функция, така наречените ксенобиотици. Централният орган за биотрансформация е черен дроб. В допълнение обаче участват множество други органи, включително червата или кръв.
Значение за лекарствената терапия
мост наркотици се метаболизират частично или изцяло и само малцинство остават непроменени и се екскретират по идентичен начин (напр. atovaquone). Метаболизмът е от значение за медикаментозната терапия по следните причини: т.нар пролекарства се активират само чрез стъпка на метаболитно преобразуване. Примерите включват АСЕ инхибитори. Метаболитът има по-ниска фармакологична активност от изходното вещество. Биотрансформацията е важна за отстраняване от активни съставки. Метаболитите на активните вещества също могат да бъдат токсични, което противоречи на действителната цел на биотрансформацията. Типичен пример е NAPQI, черен дроб токсичен метаболит на парацетамол. В терапевтични дози може да бъде неутрализиран, но предозирането е остро животозастрашаващо, тъй като детоксикация е претоварен. Субстрати на метаболизма ензими са податливи на наркотици взаимодействия. Когато ензимът се инхибира или индуцира от друго лекарство, концентрация на субстрати и активни или неактивни метаболити се променя. Това може да повлияе на ефекта и да увеличи нежеланите ефекти. Ензимната активност варира индивидуално. Ако метаболитната активност е много висока при пациент, ефектът от лекарството може да отсъства, тъй като доза бързо се разгражда.
Функционализация (фаза I)
Функционализирането е въвеждане или излагане на функционални групи в лекарствената молекула. Химически, той включва основно окисления, редукции или хидролиза. Ензимното семейство цитохроми P450 (CYP) е от основно значение за лекарствения метаболизъм. Важни членове са например CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A. В допълнение към цитохромите, други ензими като алкохол дехидрогеназа (RDA) и моноаминооксидази (МАО). Пример: окисляване на целекоксиб до 4′-хидроксицелекоксиб.
Конюгация (фаза II).
Конюгацията включва ензимно и ковалентно свързване на лекарство или метаболит с молекула. Най-важната реакция на конюгиране е глюкуронирането. В този процес активно вещество или лекарствен метаболит са свързани с глюкуроновата киселина. Това обикновено прави веществото повече вода-разтворим и може да се елиминира с урината. The ензими които катализират това конюгиране са UDP-глюкуронозилтрансферазите (UGT). Други реакции на конюгиране включват метилиране, сулфатиране и ацетилиране. Всички реакции се катализират от трансферази. Пример: глюкуронирането of морфин.
Фаза I и фаза II
Функционализирането може да предшества конюгацията. Например, ароматът първо се хидроксилира и след това се конюгира с глюкуронова киселина. Тази последователност обаче не е необходима. Ако лекарството вече носи съответна функционална група, също е възможно директно конюгиране и след фаза I метаболитът може да се екскретира директно.
Метаболизъм от първо преминаване
По време на перорално администрация, лекарството навлиза в кръвта от червата и впоследствие преминава през черен дроб докато достигне мястото си на действие от кръвния поток. В червата и черния дроб значителна част от количеството активна съставка вече може да се метаболизира. Този ефект е посочен като метаболизъм на първо преминаване. Високо метаболизъм на първо преминаване прави лекарството податливо на наркотици взаимодействия, неблагоприятни ефектии вътрешно- и междуиндивидуални различия в ефикасността. При някои обстоятелства устно администрация може изобщо да не е възможно. Алтернативни дозирани форми могат да се използват за заобикаляне на първо преминаване. Те включват например супозитории, сублингвални таблетки, трансдермални пластири, назални спрейове, и инжекционни.
