Рак на гърдата (карцином на млечната жлеза): Причини

Патогенеза (развитие на заболяването)

Не е съвсем ясно кои причини са отговорни за развитието на карцином на гърдата. В повечето случаи заболяването протича спонтанно. Дори повече, отколкото при фамилните форми на карцином на гърдата, генетичните дефекти са отговорни за спонтанното развитие на този карцином. При 40 процента от пациентите с карцином на гърдата р53 мутация присъства като придобит дефект.

Освен това карциномът на гърдата е предимно (> 50%) хормонозависимо заболяване. Карциномът се развива чрез in situ етапи. Все още не е ясно дали карциномът се развива от нормални клетки или клетки, които вече са претърпели първични атипични промени.

Етиология (причини)

Биографични причини

Генетична тежест
- Приблизително 30% от всички пациенти с карцином на гърдата имат фамилна обремененост.
- При братя и сестри или дъщери на жени с рак на гърдата.
- Генетичен риск в зависимост от генните полиморфизми:
  - Гени / SNP (единичен нуклеотиден полиморфизъм; английски: единичен нуклеотиден полиморфизъм):
    - Гени: BRCA1, BRCA2, CASP8, FGFR2, GPX4, PALB2, PLSCR3, XXCC2.
    - SNP: rs796856605 в BRCA1 ген.
      - Алелно съзвездие: DI (мутация BRCA1).
      - Алелно съзвездие: DD (мутация BRCA1)
    - SNP: rs80357906 в BRCA1 ген.
      - Алелно съзвездие: DI (мутация BRCA1).
      - Алелно съзвездие: DD (мутация BRCA1)
    - SNP: rs80359550 в гена BRCA2
      - Алелно съзвездие: DI (мутация BRCA2).
      - Алелно съзвездие: DD (мутация BRCA2)
    - SNP: rs180177102 в PALB2 ген.
      - Алелно съзвездие: DI (3-5 пъти).
    - SNP: rs2981582 в гена FGFR2.
      - Алелно съзвездие: CT (1.3 пъти за ER + карцином на гърдата, 1.08 пъти за ER- карцином на гърдата).
      - Алелно съзвездие: TT (1.7 пъти за ER + карцином на гърдата, 1.17 пъти за ER- карцином на гърдата).
    - SNP: rs3803662 в гена PLSCR3
      - Алелно съзвездие: TT (1.6 пъти).
    - SNP: rs889312 в интергенен регион.
      - Алелно съзвездие: AC (1.22 пъти).
      - Алелно съзвездие: CC (1.5 пъти)
    - SNP: rs713041 в ген GPX4
      - Алелно съзвездие: CT (1.3-кратно).
      - Алелно съзвездие: TT (1.3 пъти)
    - SNP: rs1045485 в гена CASP8
      - Алелно съзвездие: CG (0.89 пъти).
      - Алелно съзвездие: CC (0.74 пъти)
    - SNP: rs3218536 в ген XXCC2
      - Алелно съзвездие: AG (0.79 пъти).
      - Алелно съзвездие: AA (0.62 пъти)
  - При мутации в гена BRCA1 или BRCA2 има 2 до 9 пъти повишен риск от развитие на заболяване! При жени с BRCA мутация, рискът - през целия живот (риск през целия живот) - от развитие рак на гърдата е около 60 до 80%. Рискът от развитие рак на яйчниците е около 40 до 60 процента за носители на мутация BRCA1 и около 10 до 30 процента за носители на мутация BRCA2. При жени с BRCA1 мутация, единична бременност увеличава риска от рак на гърдата; рискът отново намалява с по-нататъшна бременност. По същия начин дългите периоди на кърмене (> 24 месеца) намаляват риска от гърди рак на BRCA1- носители с 24% .. При жени с BRCA2 мутация, единичен бременност също увеличава риска от гърди рак; защитен ефект е очевиден едва след четвъртото дете.
  - Мутациите в гените BRCA1 или BRCA2 представляват само 22-55% от наследствените карциноми на гърдата. Всички други досега известни мутации са редки и имат ниска пенетрантност (риск от заболяване). Поради тази причина не се търси в генетичните тестове.
  - При носителите на BRCA1 пикът на заболяването е достигнат десет години по-рано, отколкото при носителите на BRCA2. До 80-годишна възраст заболяването се развива
    - BRCA1 мутации: 72% (честотата се увеличава на възраст от 30 до 40 години).
    - BRCA2 мутации: 69% (пик на възраст от 40 до 50 години).
    Рискът от рак на яйчниците е малко по-ниска, отколкото при рак на гърдата, на 44% за BRCA1 и 17% за BRCA2.
  - Преносителите на BRCA3 мутация (RAD51C) също имат значително повишен риск от гърди и рак на яйчниците. Въпреки това честотата на носители на мутации RAD51C и RAD51D на зародишни линии във високорискови семейства се оценява на само около 1.5% до максимум 4% (BRCA1: около 15%, BRCA2: около 10%). рак се съобщава за приблизително 60% до 80% при носители на мутация RAD51C и RAD51D, а рискът от рак на яйчниците е приблизително 20% до 40%.
  - Свръхекспресия на HER2-neu онкогена на хромозома 17 и съседните области на същата хромозома.
  - Ген PALB2: всяка трета жена с мутация в гена PALB2 е развила рак на гърдата по време на живота си
  - Мутациите в 5 ракови гена (в допълнение към BRCA1, BRCA2, това са BARD1, PALB2 и RAD51D) увеличават доживотния риск от тройно отрицателен рак на гърдата („TNBC”) с 5 пъти; туморните клетки нямат рецептори за хормони естроген или прогестерон или HER2 (рецептор на човешки епидермален растежен фактор тип 2) на тяхната повърхност.Рискът през целия живот е увеличен при: TNBC 18% за жени с патологични варианти в гена BRCA1, 10% за мутации в гена PALB2, 7% за BARD1, 6 % за BRCA2 и 5% за RAD51D.
Възраст - колкото по-стара е възрастта, толкова по-висок е рискът; на 65-годишна възраст рискът от развитие на рак на гърдата през следващите 10 години е 3.5
Хормонални фактори
- Броят години в живота на жената, когато тя е под влиянието на естрогени и прогестини, особено годините преди първата носена гравитация (бременност), са от решаващо значение за риска от развитие на карцином на гърдата!
- Гравитация
  - Късна първа гравитация (бременност) - след 30-годишна възраст - около 3 пъти повишен риск.
    - Възраст на жената при първото раждане:
      - Раждането (ите) преди навършване на 30-годишна възраст намалява процента на рак на гърдата като функция от броя на родените деца:
        
        Първо дете с 5.0
        
        Второ дете с 6.4
        
        Трето дете до 9.4
    - Само ако бременността продължи най-малко 34 гестационни седмици, се забелязва защитен ефект.
    - Раждането след 30-годишна възраст вече не показва защитен ефект.
- Бездетност - 1.5 до 2.3 пъти повишен риск.
- Висока костна плътност
- Стройност (високо телесно тегло / чиста маса) на възраст 10 години
- Ранно менархе (първа менструация преди 12-годишна възраст) - По този начин рискът от рак на гърдата се увеличава с 50% до 60% за жените, които са имали менархе на 12-годишна възраст, в сравнение с тези, които не са имали първата менструация до 16-годишна възраст .
- Късно менопауза (време на последната спонтанна менструация в живота на жената).
- Транссексуални жени (лица, чиято полова идентичност е противоположна на пола, определен при раждането) и които са получили хормонално лечение (антиандрогени намлява естрогени) като подкрепа за възприемане на женска полова идентичност. В едно кохортно проучване, ракът на гърдата се групира около петдесетгодишна възраст след средна продължителност на лечението от 18 години
Висока мамография плътност на жлезистото тяло.
- Туморите са открити при 6.7 на 1,000 прегледа на жени с плътни жлезисти тела и при 5.5 на 1,000 прегледа на жени с не плътни жлезисти тела
- Също така независим рисков фактор за развитие на контралатерални карциноми на гърдата (+ 80%).
Карцином на гърдата на контралатералната („от противоположната страна“) майка - 2 до 10 пъти повишен риск.
Социално-икономически фактори - висок социално-икономически статус.

Поведенчески причини

Хранене
- Високо съдържание на мазнини диета - Диетата с високо съдържание на мазнини с висок процент червено месо се увеличава, докато диетата с ниско съдържание на мазнини намалява риска от рак на гърдата.
- Червеното месо, т.е. мускулното месо от свинско, говеждо, агнешко, телешко, овнешко, конско, овче, козе и месни продукти повишава риска от карцином на гърдата - Червеното месо е класифицирано от света 3драве Организация (СЗО) като „вероятно канцерогенна за хората“, т.е. канцерогенна. Месото и колбасите се класифицират като така наречените „категорични канцерогени от група 1“ и следователно са сравними (качествено, но не количествено) с канцерогенния (причиняващ рак) ефект на тютюн пушене. Месните продукти включват продукти, чийто месен компонент е запазен или подобрен на вкус чрез методи за обработка като осоляване, втвърдяване, пушене, или ферментация: колбаси, колбасни изделия, шунка, говеждо месо, сурово, сушено на въздух говеждо месо, консерви.
- Висока консумация на млечни продукти или мляко (> 230 ml дневно) - адвентист 3драве Изследване-2 (AHS-2) с около 52,800 22 участници: съответно + 50% и + XNUMX% повишен риск от рак на гърдата).
- Храни, съдържащи акриламид (група 2А канцероген) - това се метаболитно активира до глицидамид, генотоксичен метаболит; е доказана връзка между излагането на акриламид и риска от позитивен за естроген рецептор рак на гърдата.
- Дефицитът на витамин D изглежда увеличава риска от развитие на рак на гърдата
- Ядене на вечеря след 10 часа или непосредствено преди лягане (повишаване на риска с 16%) в сравнение с вечеря преди 9:2 или последно хранене поне XNUMX часа преди лягане
- Недостиг на микроелементи (жизненоважни вещества) - вижте превенцията с микроелементи.
Консумация на стимуланти
- алкохол (> 10 g / ден) - на всеки 10 g алкохол на ден, рискът от рак на гърдата се увеличава с 4.2
- Тютюн (пушене, вторичен дим - при жени в менопауза) - Това, че пушенето увеличава риска от рак на гърдата, е известно от известно време. Сега проучване установи, че пасивното пушене може също да увеличи риска от рак на гърдата.Изследователите също така наблюдават връзка между доза и риск от рак на гърдата: колкото повече и по-дълго жените пушат пасивно, толкова по-голям е рискът от развитие на рак на гърдата.
Късна първа гравитация (бременност) - след 30-годишна възраст - около 3 пъти повишен риск.
Кратък период на кърмене - колкото по-кратък е периодът на кърмене, толкова по-висок е рискът от развитие на рак на гърдата. Това разкри мета-проучване.
Психо-социална ситуация
- Работа на смени или нощна работа (+ 32%) [35, особено редуването на ранни, късни и нощни смени; може да не се прилага за редовна нощна работа - според оценката на Международната агенция за изследване на рака (IARC) работата на смени се счита за „вероятно канцерогенна“ (група 2А канцероген)
- Продължителност на съня <6 h и> 9 h е свързана с повишен риск от карцином на гърдата
Наднорменото тегло (ИТМ ≥ 25; затлъстяване).
- Увеличението на ИТМ с пет кг / м2 в постменопаузата увеличава риска с относително 12%. За карцинома на гърдата в пременопауза има отрицателна връзка
- Пациенти с рак на гърдата, които са с наднормено тегло или затлъстели са по-склонни да страдат от по-агресивен тумор и имат по-ниска преживяемост от пациентите с нормално тегло.
- Повишеният ИТМ при диагностициране на карцином на гърдата е свързан с повишена смъртност от всички причини.
Разпределение на телесните мазнини в Android, т.е. коремна / висцерална, трунна, централна телесна мазнина (тип ябълка) - има висока обиколка на талията или увеличено съотношение талия-ханш (THQ; съотношение талия-ханш (WHR)) ; повишената мастна тъкан в корема е рисков фактор за карцином на гърдата в постменопауза и е свързана с повишен риск от отрицателен за естроген рецептор карцином на гърдата Когато обемът на талията се измерва съгласно насоките на Международната диабетна федерация (IDF, 2005), се прилагат следните стандартни стойности:
- Жени <80 cm
През 2006 г. германецът Прекалена пълнота Обществото публикува малко по-умерени цифри за обиколката на талията: <88 см за жените.

Причини, свързани с болестта

Захарен диабет тип II
Мастопатия - най-честото заболяване на гърдата на възраст между 35 и 50 години, е свързано с кистозни или фини или груби нодуларни промени в тъканите на гърдата. Счита се, че причината е хиперестрогенията.
- Рискът от рак на гърдата се увеличава с фактор приблизително 2 при мастопатия
- Независимо от фамилните фактори, рискът от рак на гърдата се увеличава с приблизително една трета при жени с доброкачествени находки.
Пародонтит -14% повишен риск; това важи особено за жени с пародонтит, които са имали спрете пушенето през последните 20 години (36% повишен риск).
Премалигнените промени (дуктален карцином in situ (DCIS) и лобуларен карцином in situ (LCIS)) могат да прогресират до инвазивен карцином. Смята се, че за период от 10-20 години приблизително 50% от тези промени стават злокачествени.
Жените, които са имали болест на Ходжкин през младостта си (8-18 години) и чиято гръдна стена е била облъчена с участието на майките, имат висок риск от развитие на карцином на гърдата след 15-30 години (17,18)

Лечение

Калциеви антагонисти: продължителната терапия> 10 години увеличава риска от дуктални и лобуларни карциноми на гърдата
Инхибитори на овулацията:
- Използването на хормонални контрацептиви, за разлика от защитния ефект върху развитието на рак на ендометриума и яйчниците (рак на ендометриума и яйчниците), увеличава риска от развитие на рак на гърдата с фактор от 1.2 до 1.5, когато се приема повече от пет години [2,14]. 5-10 години след спиране овулация инхибитори (противозачатъчни хапчета), този ефект вече не се открива.
- Според популационно проучване рискът от рак на гърдата се увеличава с продължителност на употреба, нормализиращ се в рамките на 5 години след спиране на хормоналните контрацепция: относителният риск е бил 1.20 и е статистически значим с 95 процента доверителен интервал от 1.14 до 1.26; относителният риск се е увеличил от 1.09 (0.96-1.23) за продължителност на употреба по-малка от една година до 1.38 (1.26-1.51) за продължителност на употреба повече от 10 години.
Хормонозаместителна терапия (ХЗТ):
- Има леко увеличение на процента на рак на гърдата под хормонозаместителна терапия . След период на употреба от повече от пет години, рискът от рак на гърдата се увеличава с по-малко от 0.1% годишно (<1.0 на 1,000 жени на година употреба). Това обаче се отнася само за комбинация притежава (естроген-прогестинова терапия), а не изолирана естрогенна терапия. Само за естроген притежава, средният риск всъщност е намален след средна продължителност на употреба от 5.9 години. Освен това, когато се обсъжда рискът от карцином на гърдата, трябва да се вземе предвид, че приложението на хормони не е отговорно за развитието на карцином на гърдата, т.е. няма онкогенен ефект, а просто ускорява растежа на положителни за хормонални рецептори карциноми . Забележка: Увеличението на риска обаче е по-ниско от това поради редовния алкохол консумация и затлъстяване.
- Мета-анализът потвърждава риска от рак на гърдата. Тук, тип притежава, продължителност на лечението и индекс на телесната маса (ИТМ) са важни влияещи фактори. По-долу са най-важните констатации в това отношение:
  - По-често се развиват жени с рак на гърдата, които са започнали хормонална терапия след менопауза; рискът се открива и при монопрепарати, въпреки че рискът е значително по-висок за потребители на комбинирани препарати.
  - Вид терапия
    - На първо място се увеличава честотата на положителни за естроген рецептори рак на гърдата. Рискът от рак на гърдата се увеличава с ИТМ, тъй като естрогени Известно е, че се произвеждат в мастната тъкан. Независимо от това, допълнителният риск от естрогени е бил по-голям при слабите жени, отколкото при затлъстелите жени.
    - Използване на комбинирани хормонални препарати доведе до 8.3 случая на рак на гърдата на 100 жени при жени на 50 и повече години след повече от 5 години употреба (жени, които никога не са приемали хормони и са били между 50 и 69 години са имали 6.3 случая на рак на гърдата на 100 жени), т.е. използване на комбинирани хормонални препарати води до един допълнителен рак на гърдата при 50 потребители.
      - Когато се приемат естрогени, комбинирани с прекъсващ прогестин, 7.7 на 100 потребители развиват рак на гърдата, т.е. приемането им води до допълнителен рак на гърдата при 70 потребители.
    - Приемането на естрогенни монопрепарати доведе до 6, 8 случая на рак на гърдата на 100 жени (жени, които никога не са приемали хормони и са били между 50 и 69 години са имали 6.3 случая на рак на гърдата на 100 жени) след повече от 5 години употреба, което означава един допълнителен рак на всеки 200 потребители.
  - Продължителност на лечението
    - 1-4 години: относителен риск от
      - 1.60 за комбинации от естроген-прогестин.
      - 1.17 за естроген-монопрепарати
    - 5 -14 години: относителен риск от
      - 2.08 за комбинации от естроген-прогестин.
      - 1.33 за естроген-монопрепарати
  - Възраст на потребителя в момента на започване на лечението.
    - 45-49 годишна възраст: относителен риск от
      - 1.39 за монопрепарати на естроген.
      - 2.14 за комбинации естроген-прогестин
    - 60-69 годишна възраст: относителен риск от.
      - 1.08 за монопрепарати на естроген.
      - 1.75 за комбинации естроген-прогестин
  - Положителни за естроген рецептори тумори (честота, свързана с продължителността на употреба).
    - Прием от 5 до 14 години: относителен риск от
      - 1.45 за монопрепарати на естроген.
      - 1.42 за комбинации естроген-прогестин
  - Тумори, отрицателни за естрогенните рецептори
    - Прием от 5 до 14 години: относителен риск от.
      - 1.25 за монопрепарати на естроген.
      - 2.44 за комбинации естроген-прогестин
  - Varia: При препаратите, съдържащи само естроген, не съществува хетерогенност на риска между еднокопитния естроген и естрадиол или между орални администрация и трансдермално приложение.
- ЗАКЛЮЧЕНИЕ: Когато трябва да се направи внимателна оценка на риска и ползата хормонозаместителна терапия се използва.

Рентгенови лъчи

Излагане на йонизиращо лъчение (вж Болест на Ходжкин по-горе).

Излагане на околната среда - интоксикации (отравяния).

Алуминий?
Дихлородифенилтрихлороетан (ДДТ) - инсектицид, забранен в началото на 1970-те години; дори пренаталната експозиция е свързана с повишен риск от рак на гърдата: Жените в горната трета от експозицията показват коефициент на шанс 5.42, с широк 95% доверителен интервал от 1.71 до 17.19; жени, които не са развили рак на гърдата до след това менопауза (менопауза), на възраст от 50 до 54 години, показва a доза-зависимо увеличение на риска от рак на гърдата; в горната трета на експозицията съотношението на шансовете е 2.17 (1.13 до 4.19)
Боя за коса
- Перманентни бои за коса и химически преси за коса (увеличаване на риска за афроамериканските жени: 45%, ако такива продукти са били използвани поне веднъж през предходните 12 месеца; 60%, ако боядисването е правено на всеки пет до осем седмици; рискът се увеличава за белите участници , бяха само 7% и 8%, съответно)
- Кумулативен повишен риск от естрогенен рецептор-отрицателен рак на гърдата, прогестерон рецептор-отрицателен рак на гърдата.
Високо излагане през нощта на LED светлина както на закрито, така и на открито - най-голямото излагане на светлина е свързано с почти 1.5-кратно увеличен процент на рак на гърдата
Полихлорирани бифенили * (ПХБ).
Полихлориран диоксин *

* Принадлежи към ендокринните разрушители (синоним: ксенохормони), които дори в най-малки количества могат да увредят здраве чрез промяна на хормоналната система. Освен това

Транс мъжете, макар и мастектомизирани, също могат да развият рак на гърдата. Забележка: A мастектомия е хирургичното отстраняване на гръдната тъкан.