Замяна на ензими притежава се използва за лечение на лизозомни заболявания на съхранение, при които има патологично натрупване на продукти от разграждането в лизозомите на клетките поради липса на ензими, Най- ензими липсващи поради генетични дефекти се компенсират под формата на редовни интравенозни инфузии. Тъй като влива синтетичен ензими не може да премине кръв-мозък бариера поради техния молекулен размер, притежава стачки само при лизозомни болести за съхранение, които не засягат централната нервната система.
Какво представлява ензимно-заместителната терапия?
Замяна на ензими притежава се използва за заместване на липсващи ендогенни ензими със синтетично произведени ензими. Лизозомите са специални клетъчни органели, при които чужди и ендогенни вещества се разграждат и частично рециклират. За разграждането и транспортирането на веществата са необходими специфични хидролизиращи ензими. Това са протеази, нуклеази, липази и транспортери. Поради редица известни генетични дефекти, някои ензими могат да се провалят, причинявайки някои продукти от разграждането да се натрупват в патологични количества в лизозомите и да се натрупват, докато неконтролирано достигнат до извънклетъчния матрикс, т.е. междуклетъчните пространства. Всички генетични дефекти, които олово до отказ на поне една необходима хидролаза се групират под термина лизозомно съхранение на болестта. Заместващата ензимна терапия (ERT) се използва за заместване на липсващите ендогенни ензими със синтетично произведени ензими. Тъй като хидролазите се състоят от относително големи молекули, те не могат да бъдат абсорбирани от червата, без предварително да бъдат разбити и инактивирани, така че те могат да се прилагат само чрез интравенозна инфузия. Размерът на ензима обаче молекули също им пречи да преминат през кръв-мозък бариера, така че терапията може да бъде ефективна само за лизозомни заболявания на съхранение, които не засягат централната нервната система (ЦНС).
Функция, ефекти и цели
Известни са повече от 50 различни лизозомни метаболитни нарушения, всяко от които се дължи на моногенетичен дефект. Лизозомните болести за съхранение могат да бъдат разделени на седем различни класа в зависимост от прекомерно съхраняваните вещества въз основа на наличния ензимен дефект. Мукополизахаридозите и олигозахаридозите са предимно кандидати за ERT. Целта на ERT винаги е да компенсира специфичния ензимен дефицит посредством изкуствено доставените ензими, за да се постигне спиране на заболяването или поне по-лек ход. По-конкретно, налични са заместващи ензими за следните лизозомни заболявания на съхранение:
- Болест на Гоше
- Болест на Помпе
- Болест на Фабри
- Синдром на Хърлер-Пфандлер (мукополизахаридоза I)
- Болест на Хънтър (мукополизахаридоза II)
- синдром на Maroteaux-Lamy (мукополизахаридоза VI)
- Niemann-Pick B
Болест на Гоше е най-често срещаното заболяване за съхранение на лизозоми. Той се среща в три различни варианта, от които два курса също засягат нервната система. В невропатична форма, далак се засяга главно, което се увеличава силно и води до вторични щети като анемия и щети на костен мозък. Типичните симптоми включват костите и болки в ставите и проблеми с кръвообращението. Острият невропатичен вариант на заболяването показва тежък ход и предлага малки шансове за оцеляване след първите две години от живота. Болестта на Помпе се причинява от дефицит на ензима алфа-1,4-глюкозидаза, който участва в редица метаболитни процеси. Болестта на Помпе води до огромни сърце уголемяване (кардиомегалия) и сърдечна недостатъчност. Има ранни, тежки курсове, които се появяват през първите месеци от живота, както и по-леки форми, които се появяват по-късно в живота. Болестта на Fabry се причинява от Х-свързан генетичен дефект, така че само момчетата и мъжете могат да бъдат засегнати от болестта на складирането. Болестта обикновено води до симптоми при напреднали детство, включително атаки на болка, кератоми на кожа, бъбрек проблеми и сърце увреждане на мускулите. Дефицит на ензима алфа-галактозидаза А води до натрупване на церамид трихексозид, който е причинител за предизвикване на симптоми, които също могат да засегнат автономната нервна система. Не е необичайно за a сърце атака, бъбречен инфаркт или дори a удар да се развие в резултат на увреждането. Синдромът на Хърлер-Пфаундлер е известен още като мукополизахаридоза, тип I и е резултат от нарушение на метаболизма на гликозамин гликан. Болестта се свързва с различни симптоми, включително тежки психични забавяне и тежки промени в скелета. Ходът на заболяването е тежък, така че средната продължителност на живота се съобщава от 11 до 14 години. Болестта на Хънтър съответства на мукополизахаридоза, тип 2 и, подобно на болестта на Хърлер, се причинява от Х-свързан дефект. Болестта се характеризира с различна тежест от началото в началото детство до леко начало при възрастни мъже. Поради най-често срещаните сърдечни симптоми като клапни дефекти и проблеми с миокарда, продължителността на живота варира от нормално до леко ограничено. Синдромът на Maroteaux-Lamy (MPS VI) принадлежи към мукополизахаридозите, които се наследяват по автозомно-рецесивен начин, тъй като задействането ген дефектът не се намира на Х хромозомата. Заболяването е много рядко, с един случай на 455,000 XNUMX раждания. Известни са леки и по-тежки форми на заболяването. Симптоматичните характеристики включват увеличен черен дроб намлява далак, синдром на карпалния тунел, и аномалии на сърдечната клапа. Niemann-Pick B е сфингомиелинова липидоза, която принадлежи към лизозомните болести за съхранение и се причинява от ген дефект на хромозома 11. Докато тип В на заболяването засяга главно черен дроб намлява далак, тип А има значителни допълнителни невронални проблеми.
Рискове, странични ефекти и опасности
Тъй като много от болестите за съхранение на лизозоми, лечими чрез ензимна заместителна терапия, приемат тежък курс, ако не се лекуват, със съответно увеличение на смъртността, най-големият риск при ERT е, че избраният заместващ ензим няма да работи или ще работи твърде слабо. Друг риск се крие по-малко в самата терапия, отколкото във факта, че основното заболяване се открива твърде късно, така че въпреки че ERT може да спре болестта в хода си, вече причинените щети не могат да бъдат възстановени. Около един на всеки двама лекувани пациенти реагира временно на инфузии със симптоми като треска намлява втрисане. Причините за това все още не са напълно изяснени. Някои пациенти реагират чрез формиране антитела, и са известни случаи, при които пациентите са реагирали с кожа обриви и бронхоспазъм.
