Продукти
Метотрексат се предлага на пазара като разтвор за парентерално приложение и под формата на таблетки. Вижте също под метотрексат предварително напълнена спринцовка (ниско-доза).
Структура и свойства
Метотрексат (C20H22N8O5Mr = 454.44 g / mol) е дикарбоксилна киселина, която съществува като жълта до оранжева кристална прах който е практически неразтворим в вода. Метотрексат е разработен като фолиева киселина аналогов.
Вещи
Метотрексат (ATC L01BA01, ATC L04AX03) има антинеопластични, имуносупресивни и противовъзпалителни ефекти. Първоначално е разработен като фолиева киселина антагонист за рак терапия, но сега се използва в паксис главно за възпалителни ревматични заболявания. Цитостатичният ефект се дължи на инхибирането на различни фолиева киселина-зависим ензими в синтеза на пурини и пиримидини, като по този начин инхибира синтеза на ДНК и по този начин пролиферацията на туморни клетки.
Механизъм на действие
Действието на метотрексат се основава на инхибиране на дихидрофолиевата киселина редуктаза, ключов ензим в биосинтетичния път на фолиевата киселина. Той катализира редукцията на фолиева киселина до дихидрофолиева киселина и по-нататък до тетрахидрофолиева киселина, която е необходима за синтеза на пуринови нуклеотиди. Метотрексат също инхибира други ензими по пътя на биосинтеза на фолиева киселина като тимидилат синтетаза, която е отговорна за синтеза на пиримидин. Блокирането на тези фолатно-зависими стъпки инхибира синтеза на AMP, GMP, ДНК и РНК, което води до спиране на клетъчния цикъл и по този начин инхибиране на пролиферацията на туморни клетки. Имуносупресивният или противовъзпалителен начин на действие на метотрексат не е напълно изяснен (вж. Литературата).
Показания
Метотрексат като цитостатично средство (терапия с високи дози):
- Остра лимфоцитна и миелоидна левкемия.
- Неходжкинови лимфоми, особено лимфоми на ЦНС.
- Твърди тумори като рак на гърдата, белия дроб и пикочния мехур, както и злокачествени тумори на главата и шията и хориокарциноми
- Остеосарком при деца и юноши
Метотрексат като имуносупресор (терапия с дълбоки дози) е подходящ за лечение на някои автоимунни заболявания като:
- Ревматоидният артрит, ювенилен идиопатичен артрит.
- Тежки форми на псориазис
- По-рядко днес: болест на Crohn и множествена склероза
Вижте също под метотрексат предварително напълнена инжекция (ниско-доза).
Дозиране
Според етикета на лекарството. В рак терапия, метотрексат се дозира значително по-високо, отколкото при имуносупресивна терапия (висока доза до 12 000 mg / m2, ниска доза 5-15 mg седмично). При терапия с високи дози ефектът на метотрексат се антагонизира от допълнителното администрация на фолиева киселина за предотвратяване на тежки странични ефекти, причинени от увреждане на бързо делящи се клетки.
Противопоказания
Метотрексат е противопоказан при свръхчувствителност по време на бременност и кърмене, при пациенти с бъбречна дисфункция, чернодробно увреждане, съществуващи заболявания на хемопоетичната система, имунодефицит, стомашно-чревни язви и тежки или съществуващи инфекции и прекомерна консумация на алкохол. Специален акцент трябва да се постави върху бъбречната дисфункция. Пълни подробности за предпазните мерки и взаимодействия може да се намери в Информационната листовка за лекарства.
Взаимодействия
Взаимодействия с НСПВС, глюкокортикоиди, антибиотици, алопуринол, теофилини пероралните антикоагуланти са от първостепенно значение. Елиминация на метотрексат се появява почти изцяло през бъбреците чрез гломерулна филтрация и активна тубулна секреция. Само малка част се екскретира през жлъчка. Средства, които намаляват клирънса на метотрексат, причиняват токсичност. Важно взаимодействие възниква, когато пробенецид се приема едновременно. Той инхибира както бъбречната тубулна секреция, така и жлъчната екскреция на органични аниони, което води до намаляване на отстраняване на метотрексат. Въпреки това, пробенецид днес се използва рядко на практика. Колестирамин има обратен ефект. Той увеличава жлъчната екскреция и по този начин отстраняване на метотрексат. Поради това може да се използва в случаи на предозиране с метотрексат или бъбречна дисфункция. Колестирамин днес също се използва рядко. НСПВС също са органични аниони и могат да доведат до взаимодействия, което е особено важно в рак терапия с високи дози MTX. Литературата съобщава, че изместването на метотрексат от свързване с протеини значително се увеличава кръв нива. Това води до тежка хематологична и стомашно-чревна токсичност, която може да доведе до смърт. Други взаимодействия са описани с глюкокортикоиди, антибиотици като триметоприм и триметоприм, комбинирани със сулфаметоксазол, алопуринол, теофилини орални антикоагуланти, наред с други.
Неблагоприятни ефекти
Стомашно-чревни симптоми като орален мукозит, диария, гадене, дискомфортът в корема са сред най-честите нежелани реакции. Костен мозък депресия също се наблюдава често в зависимост от дозата или бъбречната функция и възможното натрупване. Метотрексатът и неговият основен метаболит 7-хидроксиметроксат се свързват с полиглутамат в клетките. Тези метотрексатни полиглутамати се натрупват в тъканите и особено в тънките черва епителий. Друг много често срещан неблагоприятен страничен ефект е увеличаването на черен дроб ензими (трансаминази); тежък черен дроб може да възникне повреда. За разлика от стомашно-чревните странични ефекти, повишаването на трансаминазите може да бъде предотвратено чрез заместване на фолиева киселина с терапия с метотрексат. Други нежелани реакции: бъбречна дисфункция, кожа обрив, рядко загуба на коса, пневмонит и алергични реакции. Редовна лаборатория мониторинг на бъбречната и чернодробната функция е от съществено значение поради профила на страничните ефекти.
