В медицинската литература терминът витамин B12 включва всички витамин-активни кобаламини (Cbl), чиято основна структура се състои от почти плоска коринова пръстенна система, порфириноподобно съединение с четири редуцирани пиролови пръстена (A, B, C, D) и централен кобалт атом. Централната кобалт атом е здраво свързан с четирите азот атоми на пиролните пръстени и алфа-аксиално към азота на 5,6-диметилбензимидазол, който е от решаващо значение за витаминната функция на кобаламините. Бета-аксиално кобалтовият атом може да бъде заместен с различни остатъци, като:
- Цианид (CN-) - цианокобаламин (витамин B12).
- Хидрокси група (OH-) - хидроксокобаламин (витамин В12а)
- Вода (H2O) - аквакобаламин (витамин B12b)
- Азотен диоксид (NO2) - нитрокобаламин (витамин B12c)
- Метилова група (CH3) - метилкобаламин (коензим)
- 5′-дезоксиаденозил - 5′-дезоксиаденозилкобаламин (аденозилкобаламин, коензим).
От изброените производни (производни) само цианокобаламин, който се произвежда синтетично, и хидроксокобаламин, който е физиологичната депо форма, играят терапевтична роля. Те се превръщат в организма във физиологично активните форми метилкобаламин и аденозилкобаламин [1, 2, 6, 8, 11-14].
Синтез
Витамин B12 синтезът е много сложен и се среща изключително при специфични микроорганизми. По този начин, специфично за видовете - при различни животински видове, ентеричен синтез (образуване от чревна флора) допринася повече или по-малко за посрещане на витамин В12. Докато при тревопасните (тревопасните) ентерен синтез - или стомашно-чревния синтез при преживните животни (образуване от търбуха или чревна флора) - е напълно достатъчно, месоядните животни (месоядни животни) са в състояние да покрият своите нужди не само чрез синтеза от чревната флора, но и чрез снабдяването с месо с витамин В12. За хората витамин В12, образуван от флората на дебелото черво използвани достатъчно. Поради тази причина хората зависят от допълнителния прием на витамин В с храната. Дневната нужда от витамин В12 е от 3 до 4 µg на ден, като резервите са достатъчни за 1-2 години.
Абсорбцията
В храните витамин В12 присъства задължително протеини или в свободна форма. Свързаният диетичен кобаламин се освобождава от него свързване с протеини в стомах by стомашна киселина намлява пепсин (храносмилателен ензим) и е до голяма степен прикрепен към гликопротеините, наречени хаптокорини (HC) или R-свързващо вещество протеини секретира (секретира) от слюнчените жлези и стомашни клетки на лигавицата. В случай на свободно достъпен диетичен кобаламин, прикрепването към HC вече се случва през слюнка [1, 2, 5, 7, 8-10, 12-14]. Комплексът Cbl-HC навлиза в горния сегмент на тънко черво където, под действието на трипсин (храносмилателен ензим) и алкално рН, разцепване на комплекса и свързване на витамин В12 с гликопротеин, наречен вътрешен фактор (IF), образуван от обитаващите клетки на стомаха лигавицата настъпва [1, 2, 5, 7, 8, 9, 12-14]. Комплексът Cbl-IF се транспортира до дисталния илеум (долния сегмент на тънко черво), където се поема в лигавичните клетки по енергийно зависим начин чрез калций-зависима ендоцитоза (мембранен транспорт). Този процес протича чрез специфични рецептори (места за свързване) и протеини включително кубилин (CUBN) и мегалин (LRP-2), както и безамион (AMN) и рецептор-асоцииран протеин (RAP), които са локализирани като комплекс в мембраните на микровилините на илеалните ентероцити (епителните клетки на долните тънко черво). Вътреклетъчно (вътре в клетката), дисоциацията (разглобяването) на рецепторния комплекс Cbl-IF възниква в ендозомите (мембранните везикули) чрез понижаване на рН с помощта на протон аденозин трифосфатни (ATP) ази (ATP-разцепване ензими). Докато дисоциираното кубилин-мегалиново съединение се връща в апикалната клетъчната мембрана (обърнати към вътрешността на червата) чрез везикули, ендозомите узряват в лизозоми (клетъчни органели), в които освобождаването на кобаламин от неговото съединение се ускорява чрез допълнително понижаване на рН. Това е последвано от свързването на свободния витамин В12 към транспорта протеин транскобаламин-II (TC-II) в секреторните везикули, които освобождават комплекса Cbl-TCII или холотранскобаламин-II (HoloTC) в кръв през базолатералната мембрана (обърната встрани от червата). IF-медииран витамин B12 абсорбция е само максимум 1.5-2.0 µg на хранене, тъй като капацитетът за включване (капацитет на поглъщане) на илеята лигавицата (лигавица на долната част на тънките черва) за комплекса Cbl-IF е ограничен (ограничен). Приблизително 1% от диетичния кобаламин навлиза в кръвта през стомашно-чревния тракт (GI тракт) или лигавицата без предварително свързване с IF чрез неспецифичен механизъм. С перорален прием на витамин В12 над физиологично ниво на прием от приблизително 10 µg, IF-независим, пасивен кобаламин абсорбция става все по-важно. Например, след устно администрация от 1,000 µg витамин В12, само 1.5 µg (14%) от общото абсорбирано количество кобаламин от 10.5 µg е IF-зависимо и вече 9 µg (86%) се абсорбира IF-независимо чрез пасивна дифузия. Пасивният път на резорбция обаче не е почти толкова ефективен в сравнение с енергийно зависимия транспортен механизъм, поради което общото погълнато количество се увеличава в абсолютно изражение с увеличаване на кобаламина доза но намалява относително [1-3, 8, 12, 13].
Транспорт и клетъчно усвояване
Комплексът Cbl-TCII навлиза в кръвта чрез портала Тя и от там към целевите тъкани. Клетъчното поемане на HoloTC се осъществява от мегалин (LRP-2) - и TC-II рецептор-медиирана ендоцитоза (мембранен транспорт) в присъствието на калций йони. Вътреклетъчно, TC-II се разгражда протеолитично (ензимно) в лизозомите (клетъчните органели) и витамин В12 се освобождава в цитозола под формата на хидроксокобаламин с тривалентен кобалт атом (OH-Cbl3 +). С разцепване на OH групата, настъпва намаляване на Cbl3 + до Cbl2 +. От една страна, това се метилира от S-аденозилметионин (SAM, универсален донор на метилова група) и се свързва като метилкобаламин с апо-метионин синтаза (ензим, който регенерира метионин от хомоцистеин), което води до ензимното му активиране. От друга страна, Cbl2 + навлиза в митохондрията („енергийна мощност“ на клетката), където се редуцира до Cbl1 + и се превръща в аденозилкобаламин чрез аденозилов трансфер на ATP (универсален енергиен носител) с разцепване на трифосфат. Това е последвано от свързването на аденозилкобаламин с апоензимите L-метилмалонил-коензим А (CoA) мутаза (ензим, който превръща L-метилмалонил-CoA в сукцинил-CoA по време на разграждането на пропионовата киселина) и L-левцин мутаза (ензим, който инициира разграждането на аминокиселината левцин чрез обратимо превръщане на алфа-левцин в 3-аминоизокапронат (бета-левцин)), като по този начин ги активира каталитично.
Разпределение в тялото
TC-II съдържа 6-20% от витамин В12, циркулиращ в плазмата и е метаболитно активната витамин В12 фракция. Има сравнително кратък биологичен полуживот от един до два часа. Поради тази причина HoloTC бързо пада под нормалните нива в случай на недостатъчен витамин В12 абсорбция и е подходящ за ранна диагностика на дефицит на витамин b12Свързаният с хаптокорин, известен също като TC-I, е 80-90% от плазмения кобаламин - холохаптокорин. За разлика от TC-II, това не допринася за доставката на витамин В12 към периферните клетки, но транспортира излишния кобаламин периферно обратно до черен дроб и следователно е метаболитно по-малко активната фракция. Тъй като TC-I има биологичен полуживот от девет до десет дни, той пада бавно, когато доставката на витамин В12 е недостатъчна, което го прави късен показател за дефицит на витамин b12.TC-III е R-свързващият протеин на гранулоцитите (група от бели кръв клетки) и е изключително малка фракция. По своята метаболитна функция прилича на TC-I. Основният орган за съхранение на витамин B12 е черен дроб, където се отлага около 60% от кобаламина в организма. Около 30% от витамин В се съхранява в скелетните мускули. Остатъкът е в други тъкани като сърце намлява мозък. Общият телесен запас е 2-5 mg. Витамин B12 е единственият вода-разтворим витамин, който се съхранява в значителни количества. Сравнително високите телесни запаси и ниският процент на оборот (процент на оборот) на витамин В12 (2 µg / ден) са причината, поради която дефицит на витамин b12 не става клинично очевидно от години. Поради тази причина строгите вегетарианци развиват симптоми на дефицит на витамин В12 само след 5-6 години, въпреки ниското съдържание на кобаламин диетаВъпреки това, при пациенти с болест или хирургично отстраняване на стомах или терминален илеум (долен сегмент на тънките черва), дефицит на витамин В12 може да настъпи след 2-3 години, тъй като нито диетичният кобаламин не може да бъде реабсорбиран, нито витамин В12 се екскретира с жлъчката (чрез жлъчка) [1-3, 7, 10, 12, 13].
отделяне
Поради ефективна ентерохепатална верига (черен дроб-кормя верига), 3-8 µg кобаламин, екскретирани ежедневно в жлъчка реабсорбира се в крайния илеум (долната част на тънките черва). Екскрецията на витамин В12 през бъбреците е много ниска при нормален прием и е 0.143% на ден при среден дневен прием на 3-8 µg витамин В12. С увеличаване доза, делът на абсорбирания витамин В12 в урината се увеличава значително чрез надвишаване на капацитета за задържане. След прилагане на 1,000 94 µg цианокобаламин, 9.06% (9.6 µg) от усвоените 12 µg витамин В6 все още се задържат и 0.54% (XNUMX µg) се елиминират през бъбреците (през бъбреците). С увеличаване на устната доза, абсорбираната от цялото тяло част от витамин В12 намалява от 94 до 47%, а бъбречно елиминираната фракция се увеличава съответно от 6 до 53%.
