Какво представлява тирозин киназата?
Тирозин киназата е специфична група от ензими които са функционално разпределени към протеинкинази в биохимичен смисъл. Протеинкиназите обратимо (възможност за обратна реакция) прехвърлят фосфатните групи към ОН групата (хидрокси група) на аминокиселината тирозин. Фосфатната група се прехвърля в хидрокси групата на тирозина на друг протеин. Чрез това обратимо фосфорилиране, описано по-горе, тирозин киназите могат да окажат решаващо влияние върху активността на протеини и следователно играят важна роля в пътищата за предаване на сигнала. Функцията на тирозин киназите като лекарствени мишени се използва главно терапевтично, например в онкологията.
Задачата и функцията
Тирозин киназите първо трябва да бъдат разделени на мембранно и немембранно свързани тирозин кинази, за да се разбере тяхната функция. Мембранно свързаните тирозин кинази могат да имат своя собствена протеинкиназна активност, при което киназната функция се активира като част от рецепторния комплекс на клетъчната мембрана. В противен случай свързаните с мембраната тирозин кинази могат да бъдат функционално свързани с рецепторния комплекс, но може да не бъдат директно локализирани в него.
В този случай тирозин киназата и рецепторът създават връзка, чрез която специфичен сигнал се предава към киназата чрез рецептора. В случай на немембранно свързана тирозин киназа, киназата се намира или в цитоплазмата, или в ядрото на клетката. В зависимост от структурния дизайн със свързана функция могат да бъдат дадени различни примери за тирозин кинази.
Примери за мембранно свързани тирозин кинази са инсулин рецептор, EGF рецептор, NGF рецептор или PDGF рецептор. Това показва, че сигналните каскади, използващи тирозин кинази, са жизненоважни процеси в човешкото тяло. The инсулин рецептор регулира освобождаването на инсулин от панкреаса във връзка с хранене.
EGF рецепторът има специфични места на свързване за няколко лиганди, включително EGF или TNF-алфа. Като протеинов лиганд, EGF (епидермалният растежен фактор) играе видна роля като растежен фактор (клетъчна пролиферация и диференциация). TNF-алфа, от друга страна, е един от най-силните провъзпалителни маркери в човешкото тяло и играе важна диагностична роля при диагностицирането на възпалението.
PDGF от своя страна е растежен фактор, освободен от тромбоцитите (кръв тромбоцити), който предизвиква затваряне на рани и, според настоящите констатации на изследването, също играе роля в развитието на белодробна хипертония. Примери за немембранно свързани тирозин кинази са ABL1 и Janus кинази. По принцип сигналната каскада със специфична информация винаги протича по същия стереотипен начин в случая на тирозин киназа.
Първо, подходящ лиганд трябва да се свърже с рецептор, който обикновено се намира на повърхността на клетките. Тази връзка обикновено се установява чрез конгруентна протеинова структура на лиганд и рецептор (принцип на заключване на ключа) или чрез свързване с определени химични групи на рецептора (фосфат, сулфатни групи и др.). Протеиновата структура на рецептора се променя от връзката.
Особено при тирозин киназите, рецепторът образува хомодимери (две идентични протеинови субединици) или хетеродимери (две различни протеинови субединици). Тази така наречена димеризация може да доведе до активиране на тирозин кинази, които, както вече беше споменато по-горе, са разположени директно в рецептора или от цитоплазмената страна (обърната към вътрешността на клетката) на рецептора. Чрез активиране хидрокси групите на тирозиновите остатъци на рецептора са свързани с фосфатни групи (фосфорилиране).
Това фосфорилиране създава места за разпознаване на вътреклетъчно локализирани протеини, които впоследствие могат да се обвържат с тях. Те правят това чрез специфични последователности (SH2 домейни). След свързване с фосфатните групи се задействат силно сложни сигнални каскади клетъчното ядро, което от своя страна води до фосфорилиране.
Трябва да се отбележи, че фосфорилирането от тирозин кинази може да повлияе на активността на протеини в двете посоки. От една страна, те могат да бъдат активирани, но от друга страна също могат да бъдат инактивирани.Така става очевидно, че дисбалансът в активността на тирозин киназата може да доведе до свръхстимулация на процеси, свързани с растежен фактор, което в крайна сметка води до повишена пролиферация и дедиференциация (загуба на клетъчен генетичен материал) на телесните клетки. Това са класическите процеси на развитие на тумора. Дефектните регулаторни механизми на тирозин киназите обаче също играят решаваща роля в развитието на диабет мелитус (инсулин рецептор), артериосклероза, белодробна хипертония, някои форми на левкемия (особено CML) или немалка клетка бял дроб рак (NSCLC).
Всички статии от тази поредица:
