Търсене на „целта“
Дори преди да се извършат тестове с нови вещества, изследователите обмислят какви свойства има търсеното вещество или каква реакция трябва да предизвика в тялото. Това може да бъде например понижаване на кръвното налягане, блокиране на определена информативна субстанция или освобождаване на хормон.
Изследователите търсят подходяща „мишена“, т.е. точка на атака в болестния процес, където може да се приложи активно вещество и по този начин да се повлияе положително върху болестния процес. В повечето случаи целта е ензим или рецептор (място за свързване на клетките за хормони или други преносни вещества). Понякога на пациента му липсва и определено вещество. В този случай бързо става ясно, че търсеното лекарство има за цел да компенсира този дефицит. Добре известен пример е инсулинът при захарен диабет.
Потърсете активната съставка
Тестваните вещества обикновено се произвеждат по химичен път – т.е. синтетично. От известно време обаче генетично модифицираните вещества също придобиват все по-голямо значение. Те се получават с помощта на генетично модифицирани клетки (като някои бактерии) и формират основата на биофармацевтичните продукти (биологични лекарства).
Оптимизация
В повечето случаи намерените „попадения“ все още трябва да бъдат оптимизирани. Понякога, например, ефективността на дадено вещество може да се увеличи чрез лека промяна на неговата структура. В тези експерименти учените често работят с компютърни симулации, които могат да се използват за оценка на ефекта от химическа промяна на веществото предварително. Ако прогнозата е добра, веществото се адаптира в реалния живот, т.е. в лабораторията. След това ефектът му върху целта се изследва отново.
По този начин изследователите постепенно подобряват ново активно вещество, което обикновено отнема няколко години. В най-добрия случай те в крайна сметка достигат точката, в която веществото е готово за следващата стъпка: регистрира се за патент и след това се подлага на предклинични изследвания като така наречения кандидат за лекарство.
Предклинични изследвания
- Как се усвоява?
- Как се разпределя в тялото?
- Какви реакции предизвиква?
- Метаболизира ли се или се разгражда?
- Изхвърля ли се?
Второ, учените изследват точно какъв ефект има веществото върху целта, колко дълго продължава това и каква доза е необходима.
Преди всичко обаче предклиничните проучвания служат за отговор на въпроси относно токсичността на кандидат-лекарството. Токсично ли е веществото? Може ли да причини рак? Способен ли е да променя гените? Може ли да увреди ембрион или плод?
Много кандидати за лекарства се провалят на тестовете за токсичност. Само онези вещества, които преминат всички тестове за безопасност, имат право да влязат в следващата фаза на развитие с изследвания върху хора (клинични изпитвания).
Когато е възможно, предклиничните тестове се извършват в епруветки, например върху клетъчни култури, клетъчни фрагменти или изолирани човешки органи. Някои въпроси обаче могат да бъдат изяснени само чрез тестове върху цял жив организъм – а това изисква експерименти с животни.
Клинични проучвания
В клиничните изпитвания кандидатът за лекарството се тества върху хора за първи път. Прави се разграничение между три фази на изследване, които се надграждат една върху друга:
- Фаза I: Кандидатът за лекарство се тества върху малък брой здрави доброволци (тестови субекти).
- Фаза III: Сега се провеждат тестове върху голям брой пациенти.
Всяка фаза на изследването трябва да бъде одобрена предварително от компетентните органи: От една страна, това включва отговорния национален орган – или Федералният институт за лекарства и медицински изделия (BfArM), или Институтът Пол Ерлих (PEI), в зависимост от лекарството кандидат. Второ, всяко клинично изпитване изисква одобрението на комисия по етика (състояща се от лекари, юристи, теолози и миряни). Тази процедура има за цел да осигури възможно най-добрата защита по-специално за участниците в изпитването.
Фармацевтичният производител, който е разработил кандидат-лекарството, може сам да проведе клиничните изпитвания. Или може да възложи на „Организация за клинични изследвания“ (CRO) да направи това. Това е компания, специализирана в провеждането на клинични изпитвания.
Фаза I проучвания
Тестовите субекти във фаза I обикновено са от 60 до 80 здрави възрастни, които доброволно са се включили. След като участниците в проучването са били напълно информирани и са дали съгласието си, първоначално им се прилага само малко количество активно вещество.
Таблетка, спринцовка или мехлем?
След като фаза I е успешно завършена, така наречените галенови съединения влизат в действие: учените сега работят върху оптималната „опаковка“ за активната съставка – дали да се прилага като таблетка, капсула, супозитория, спринцовка или инфузия в вена?
Отговорът на този въпрос е много важен: формата на приложение има значително влияние върху това колко надеждно, колко бързо и колко дълго активната съставка може да изпълни своята задача в тялото. Той също така влияе върху вида и силата на възможните нежелани реакции. Например, някои активни съставки се понасят много по-добре като инжекция, отколкото ако влязат в тялото под формата на таблетки през стомашно-чревния тракт.
Галениковите проверяват и дали и какви помощни вещества трябва да се добавят към новия препарат. Например, това може да е нещо, което подобрява вкуса на лекарството или служи като носител или консервант.
Повече за търсенето на правилната „опаковка“ за нова активна съставка и подходящи помощни вещества можете да прочетете в статията Галеника – производство на лекарствени продукти.
Проучвания във фаза II и фаза III
След здравите доброволци във фаза I е ред на пациентите да тестват кандидата за лекарство от фаза II нататък:
- Фаза III: Тук се тества същото като във фаза II, само че върху значително повече пациенти (няколко хиляди). Освен това се обръща внимание на възможните взаимодействия с други лекарства.
И в двете фази различните лечения се сравняват едно с друго: само някои от пациентите получават новото лекарство, останалите получават обичайно или обичайно стандартно лекарство или плацебо – лекарство, което изглежда точно като новото лекарство, но не съдържа активна съставка (плацебо). По правило нито пациентът, нито лекуващият лекар знаят кой какво получава. Такива „двойно-слепи проучвания“ имат за цел да предотвратят надежди, страхове или скептични нагласи от страна на лекари и пациенти да повлияят на резултата от лечението.
Предоставяне на одобрение
Дори ново лекарство да е преминало всички предписани изследвания и тестове, то не може да се продава просто така. За да направи това, фармацевтичната компания трябва първо да кандидатства за разрешение за търговия от компетентния орган (вижте по-долу: Опции за одобрение). Този орган внимателно проучва всички резултати от проучването и след това, в най-добрия случай, дава разрешение на производителя да пусне новото лекарство на пазара.
Фаза IV
Ако е необходимо, регулаторният орган изисква от производителя да обърне внимание на тези новооткрити странични ефекти в листовката. Въпреки това, той може също така да наложи ограничения върху употребата: ако например са открити редки, но сериозни нежелани реакции в областта на бъбреците, органът може да постанови, че лекарството не може повече да се използва при хора със съществуващо бъбречно заболяване.
В екстремни случаи властите могат също да оттеглят напълно одобрението на лекарството, ако с течение на времето са установени неприемливи рискове. Понякога обаче производителят доброволно изтегля такъв препарат от пазара.
Лекарите записват в протоколи и как новото лекарство се доказва в ежедневната употреба на техните пациенти. Производителят използва резултатите от такива наблюдателни изследвания, например, за да подобри дозировката или дозираната форма на препарата.
Понякога в ежедневната практика се оказва, че активната съставка помага и срещу други заболявания. След това производителят обикновено провежда по-нататъшни изследвания в тази посока – с нови проучвания фаза II и III. Ако успее, производителят може също да кандидатства за одобрение за тази нова индикация.
Опции за одобрение
По принцип една фармацевтична компания може да кандидатства за разрешение за търговия с ново лекарство или за целия ЕС, или само за една държава-членка:
Заявленията за разрешение за търговия се подават директно до Европейската агенция по лекарствата (EMA). В последващия преглед участват и регулаторните органи на страните членки на ЕС. Ако заявлението бъде одобрено, продуктът може да се продава навсякъде в ЕС. Тази процедура за одобрение отнема средно година и половина и е задължителна за някои лекарствени продукти (напр. за биотехнологично произведени препарати и лекарства за рак с нови активни съставки).
Национална разрешителна процедура
Заявлението за разрешение се подава до националните органи и следователно само в съответната държава. В Германия за това отговарят Федералният институт за лекарства и медицински изделия (BfArM) и Институтът Паул Ерлих (PEI). BfArM отговаря за по-голямата част от лекарствените продукти за хуманна употреба, PEI за серуми, ваксини, тестови алергени, тестови серуми и тестови антигени, кръв и кръвни продукти, тъкани и лекарствени продукти за генна терапия и клетъчна терапия.
Разрешение за лекарства в няколко страни от ЕС
Освен това има две допълнителни възможности, ако фармацевтична компания желае да получи разрешение за търговия в няколко държави от ЕС:
- Процедура за взаимно признаване: Ако вече има национално разрешение за търговия с лекарство в страна от Европейското икономическо пространство, то може да бъде признато от други държави-членки като част от „Процедурата за взаимно признаване“ (MRP).
Кандидатстването за разрешение за търговия с ново лекарство е много скъпо за фармацевтичните компании. Например обработката на заявление за разрешение за търговия за напълно ново активно вещество в EMA струва около 260,000 XNUMX евро в най-простия случай.
Стандартно разрешение
Някои лекарства се пускат за продажба чрез стандартно разрешение за търговия: Това не са новоразработени препарати, а такива, чието производство се основава на определени монографии, определени от законодателя. Освен това тези лекарствени продукти не трябва да представляват риск за хората или животните. В монография (напр. за парацетамол супозитории 250 mg) е точно определен съставът и дозировката на въпросния препарат – както и областта на приложение.
Фармацевтите, например, могат също да приготвят и след това да продават физиологичен разтвор съгласно инструкциите в съответната монография от фармакопеята. Те обаче трябва да декларират използването на такова стандартно разрешение пред регулаторния орган и компетентния държавен орган.
Други начини за разрешаване на лекарствени продукти
В допълнение към конвенционалната процедура за разрешаване, ЕС предлага и възможности за предоставяне на нов лекарствен продукт по-рано от обикновено. Това не са само бързи разрешения. По-скоро има различни начини да се гарантира, че пациентите могат да се възползват от активните вещества дори и без традиционно одобрение за лекарства. Експертите говорят за така наречените адаптивни пътища:
Програми за трудности (състрадателна употреба)
Тук много специфични пациенти получават лекарства, които всъщност все още са в процес на клинични изпитвания. Предпоставката е да няма друга възможност за лечение и пациентът да не може да участва в съответно проучване за това лекарство. Тези изключения трябва да се подават отделно за всеки отделен пациент.
Условно одобрение (условно одобрение)
- Условното разрешение за търговия е ограничено във времето.
- Производителят трябва да предостави липсващите доказателства, необходими за редовно разрешение за търговия
Условното одобрение се използва при пандемии например, за да се осигури бързо подходящо лекарство срещу инфекциозното заболяване.
Одобрение на лекарства при изключителни обстоятелства (одобрение при изключителни обстоятелства)
Тази специална процедура се използва например при редки заболявания. Тъй като има много малко пациенти, не е възможно фармацевтичната компания да предостави количеството данни, което иначе се изисква за тестване. При този тип одобрение на лекарството обаче производителят обикновено трябва да проверява всяка година дали има нови данни и открития.
Ускорено одобрение на лекарства (ускорена оценка)
Тук документите за одобрение се преглеждат и оценяват по-бързо от отговорната комисия на EMA – за 150 дни вместо обичайните 210. Този път е възможен, ако има обещаващо активно вещество за заболяване, което все още не е правилно лекувано.
Приоритетни лекарства (PRIME)
Подвижен преглед
В случай на спешно необходими лекарствени продукти и ваксини, EMA може – както вече беше споменато – да одобри активните вещества „условно“ или да работи с производителите на ранен етап преди окончателното одобрение. При важни случаи т.нар. rolling review процедура започва преди тези одобрения. Експертите оценяват съществуващите данни, преди производителят да може да представи всички други съответни документи за одобрение. В допълнение, те непрекъснато преглеждат всички нови резултати, произтичащи от по-нататъшни проучвания.
Например EMA използва процедурата за текущ преглед за условното одобрение на вирусното лекарство Remdesivir по време на пандемията от коронавирус. Като част от процеса на одобрение за коронавирусни ваксини, експертите прегледаха и резултатите, които вече са налични и след това получени по време на текущи изпитвания фаза III.
Лекарства за деца
Новите лекарства обикновено преминават няколко проучвания, преди да бъдат допуснати да бъдат пуснати на пазара. Една група пациенти обаче отдавна е получавала по-малко внимание в изследванията: деца и юноши. За лечение на непълнолетни, дозата на лекарството, тествано върху възрастни, често просто се намалява.
Тестовете за одобрение върху непълнолетни имат смисъл, тъй като телата на децата и юношите често реагират различно на лекарството от тези на възрастните. Следователно ефикасността и поносимостта могат да бъдат различни. Следователно дозата обикновено трябва да се коригира за непълнолетни. В много случаи при лекарствата за деца също е необходима различна лекарствена форма – например капки или прах вместо големите таблетки, които получават възрастните пациенти.
Билкови лекарства
При разработването на нови билкови лекарства (фитотерапевтици), доказването на ефикасността, както се изисква под формата на клинични проучвания, е трудно:
Докато химическите лекарства обикновено съдържат не повече от едно или две чисти вещества, всяко растение произвежда смес от активни съставки. В повечето случаи тази смес също варира в различните части на растението. Например билката коприва може да има ефект върху бъбреците, докато коренът коприва има ефект върху хормоналния метаболизъм на простатата. В допълнение, тези смеси от активни съставки варират значително в зависимост от произхода и подготовката на растението, което също влияе върху тяхната ефективност.
Тъй като монографиите на Комисията Е не са актуализирани от 1994 г., сега вместо тях се използват монографиите на Комитета по растителни лекарствени продукти (HMPC). Това е комисията на Европейската агенция по лекарствата, която отговаря за растителните лекарствени продукти. Той отговаря за научната оценка на такива лекарствени продукти.
Традиционните растителни лекарствени продукти трябва да се разграничават от съвременните растителни лекарствени продукти: Вместо разрешение тук се изисква регистрация. Повече за това в следващия раздел.
Регистрация вместо оторизация
Като „специални терапевтични показания“ традиционните билкови лекарствени продукти, като хомеопатичните препарати, са освободени от задължението за получаване на разрешение за търговия. Вместо това те изискват регистрация:
Както при разрешаването на „нормални“ лекарствени продукти, трябва да се представи доказателство за безопасността и подходящото фармацевтично качество на хомеопатичния или традиционния растителен лекарствен продукт.
От друга страна, клиничните проучвания за доказване на ефикасността, както се изисква от традиционното одобрение на лекарства, не са необходими нито за хомеопатичните, нито за традиционните билкови лекарства, за да бъдат продавани от компания.
За разлика от традиционните лекарства, използвани в конвенционалната медицина, алтернативните лекарства обикновено нямат обширни научни доказателства за ефикасност, особено след като не се изисква сложна процедура за одобрение на лекарството.
