Злокачествен меланом: лекарствена терапия

Терапевтични цели

  • Подобряване на прогнозата
  • палиативен

Препоръки за терапия [S3 насоки]

  • Първа линия притежава: изрязване на тото (хирургично отстраняване на тумора в неговата цялост, т.е. поддържане на безопасно разстояние).
  • Терапия за локакорегионални метастази (етап III) [S3 насоки].
    • Сателит и при преминаване метастази (регионални туморни метастази, образувани на разстояние повече от 2 см от първичния тумор и разположени в дрениращите лимфни канали): ако съществува възможност за резекция на R0 (без остатъчен тумор) → хирургично лечение на сателитни и транзитни метастази.
    • лимфа възел метастази: Нападение на сентинелен лимфен възел с максимален диаметър на метастазите от 0.1 mm трябва да се предлага от 1.0 mm лимфа дисекция на възел Забележка:меланом-специфичното оцеляване остава незасегнато (si. u. “Хирургично притежава").
  • Етап II (IIA, IIB, IIC): адювант системна терапия.
  • Етап III (IIIA, IIIB, IIIC, IIID): лекарствата, използвани преди това успешно в етап IV, вече са получили одобрение за адювантна ситуация в етап III (като адювантна / допълнителна или поддържаща системна терапия):
    • На пациентите с AJCC 2017 тумор III етап AD трябва да се предложи адювантна терапия с анти-PD1 антитяло.
    • Пациентите в AJCC 2017 тумор III стадий на AD с мутация BRAF V600E или V600K трябва да получат адювантна терапия с инхибитор BRAF и MEK.
      • Дабрафениб + траметиниб
      • Ниволумаб
      • Пембролизумаб
  • Етап IV (отдалечен метастази присъства): хирургия, радиотерапия (radiatio), адювант ниволумаб, химиотерапия, комбинирана химио-имунотерапия и „целенасочена терапия“.
    • На пациентите с AJCC 2017 етап IV тумор (NED) трябва да се предложи адювантна терапия с анти-PD1 антитяло.
    • За мутация на BRAF V600, терапия с BRAF инхибитор в комбинация с MEK инхибитор или терапия с инхибитор на контролна точка (PD-1 монотерапия или PD1 + CTLA-4 терапия с антитела) трябва да се предостави. Понастоящем няма налични данни за най-добрата последователна терапия на инхибитори BRAF / MEK и инхибитори на контролни точки.
    • При чувствителната на c-KIT инхибитор c-KIT мутация, c-KIT киназният инхибитор4 е опция за целенасочена терапия след неуспешна имунотерапия с инхибитори на контролни точки.
    • In меланом пациенти с нерезектабилни метастази (дъщерни тумори, които не могат да бъдат отстранени хирургически), трябва да се оцени възможността за имунотерапия с инхибитори на контролни точки. В този контекст, PD-1 антитела или комбинацията им с ипилимумаб превъзхождат монотерапията с ипилимумаб по отношение на преживяемост без прогресия (преживяемост без прогресия на заболяването). В допълнение, PD-1 антитела в монотерапията превъзхождат ипилимумаб в общото оцеляване.
      • Пълната ремисия настъпва приблизително при три от четири меланом пациенти на терапия с PD-1 инхибитор, което означава, че те остават без рецидиви след 3 години, т.е. пациентът е победил рак с голяма вероятност. Когато се появи рецидив (рецидив на заболяването), процентът на пълна ремисия е приблизително 4 пъти по-нисък, отколкото при първия опит за терапия.
    • Ако превъзхождащи терапевтични режими (BRAF / MEK инхибитори или PD-1 антитела) не са опция, монохимиотерапия с дакарбазин може да се предложи като установена системна терапия на пациенти с меланом с нерезектабилни метастази.
  • Неработоспособност: системна терапия с (виж по-долу):
    • Ниволумаб
    • Пембролизумаб
    • Ипилимумаб
    • Дабрафениб + траметиниб
    • Енкорафениб + биниметиниб
    • Ниволумаб + ипилимумаб
    • Вемурафениб + кобиметиниб
    • (T-VEC) *

* Интратуморалната инжекция (в тумора) може да предизвика вторичен системен ефект. Цитостатичните средства се прилагат при злокачествен меланом при следните показания:

  • Неоперативни рецидивиращи тумори (рецидив на тумора).
  • Неоперативни регионални метастази (дъщерни тумори).
  • Далечни метастази

Следните режими се използват при напреднал злокачествен меланом:

  • BHD режим с BCNU, хидроксиурея и DTIC.
  • СЪМЪРТЕН режим с блеомицин, винкристин, CCNU, DTIC
  • DVP режим с DTIC, виндезин и цисплатин.
  • CarboTax режим с карбоплатин намлява паклитаксел.
  • Режим GemTreo с гемцитабин и треосулфан

Освен това се използват следните: Дакарбазин, темозоломид (TMZ), фотемустин.

Пациенти с напреднал злокачествен меланом (етап IV) се възползват еднакво от лечение от първа линия с таргетна терапия (вж. по-долу) или имунотерапия в сравнение с химиотерапия (виж по-горе). Имаше значително по-добра обща преживяемост с BRAF / MEK или инхибитори на контролни точки (31% по-висока преживяемост.). Тук не се предоставя подробна информация за активните съставки и дозировките, тъй като схемите на терапия непрекъснато се модифицират. Други терапевтични подходи („насочена терапия“).

  • BRaf инхибитори, CTLA-4 антитела:
    • Вемурафениб (селективен инхибитор на онкогена B-Raf, серин / треонин киназа) - лекарството пречи на сигналните пътища на меланомите. Половината от всички меланоми имат мутация в BRAF ген. Това включва сигнален път, който кара клетката да се дели непроверено. „Вемурафениб насочва тази мутация и изключва сигналния път [активна съставка, одобрена в ЕС от февруари 2012 г.]. Dabrafenib е друг наличен агент Предупреждение за вемурафениб:
      • Може да насърчи началото на хронична лимфоцитна левкемия (CLL).
      • Случаи на тежко радиационно увреждане при пациенти, получили лъчетерапия преди, по време или непосредствено след лечение с вемурафениб
    • Дабрафениб (Инхибитор на BRAF киназа; при пациенти, при които в меланомната клетка е налице специфична генетична промяна (мутация на B-RAF)) - индикация: нерезектабилен или метастатичен меланом.
    • Ипилимумаб (блокира протеина CTLA-4 (цитотоксичен Т-лимфоцитен антиген-4), който понижава регулирането на активността на Т-клетките) - Индикация: напреднал (нерезектабилен или метастатичен) меланом.
    • Инхибитор на MAPK пътя траметиниб се използва при напреднал или метастатичен меланом с мутация BRAF V600 като монотерапия или в комбинация с дабрафениб.
    • Кобиметиниб (инхибитор на киназа от групата на инхибиторите MEK) е одобрен от ноември 2015 г. в комбинация с вемурафениб за лечение на напреднали злокачествен меланом, при възрастни с метастатичен или неоперабилен меланом с мутация BRAF V600. Червено писмо: Доказателства за големи кръвоизливи (включително интракраниални и стомашно-чревно кървене) и се увеличи креатин нива на фосфокиназа (CPK) и рабдомиолиза при лечение с кобиметиниб.
  • PD-1 инхибитори на имунната контролна точка (анти-PD-1 терапия):
    • Ниволумаб - Показания:
      • Възрастни пациенти с напреднал (нерезектабилен или метастатичен) меланом, независимо от статуса на мутация на BRAF. Нелекуваните пациенти с тумор от див тип BRAF V600 имат значително допълнително предимство при лечение с ниволумаб.
      • Адювантно лечение на меланом с лимфа засягане на възел или метастази след пълна резекция при възрастни.
    • Странични ефекти: Умора (24.8%), сърбеж (17%), диария (13%), екзантема (13%), гадене (12%).
    • Pembrolizumab - пациенти на възраст над 60 години реагират по-добре от по-млади - индикации:
      • За терапия на напреднала, нерезектабилна или вече метастатична злокачествен меланом.
      • За монотерапия за адювантно лечение на меланом при тумор III етап с поражение на лимфните възли след пълна резекция при възрастни.
      • Като клиничен маркер за успеха на терапията досега е установено само заболяване на витилиго / бяло петно ​​(вероятно в комбинация с левкотрихия / избелване на коса по лицето, глава и тялото).
  • Комбинацията от PD-1 („програмиран протеин на клетъчна смърт 1“) терапия с антитела с CTLA4 („цитотоксичен свързан с Т-лимфоцити протеин 4“) инхибиторът ипилимумаб се е оказал по-добър по отношение на преживяемостта без прогресия.
  • Вижте също в „Допълнителна терапия.

Странични ефекти от инхибирането на BRAF: артралгии (болки в ставите), алопеция (загуба на коса), екзантема (обрив), умора (умора), фоточувствителност, гадене и сърбеж; папиломи и плоскоклетъчни карциноми.

Други показания

  • 25-месечното приложение на интерферон α-2b (IFN) превъзхожда само 13-месечното приложение при по-високи дози при пациенти с кожен меланом (особено язвен меланом)
  • Пациенти с меланом (етап 4) с мозък метастази: Пациентите, които са получавали имунотерапия с блокадни контролни точки, са оцелели средно повече от два пъти по-дълго от тези, които не са получавали имунотерапия (12.4 срещу 5.2 месеца); също така по-добра беше 5-годишната им преживяемост, 28.1% срещу 11.1% при тези без имунотерапия.
  • Комбинирано лечение с инхибитори на контролно-пропускателните пунктове ниволумаб и ипилимумаб също е ефективен срещу мозък метастази при пациенти със злокачествен меланом. Nivolumab се свързва с PD-1 рецептора, а ipilimumab се свързва с протеина CTLA-4; по този начин и двете предотвратяват избягването на туморните клетки от атаката на Т-клетките. Терапията първоначално се провежда до 4 цикъла с ниволумаб и ипилимумаб в комбинация, след което терапията продължава с ниволумаб, докато прогресията на тумора се повтори. Резултати: След 6 месеца, 64% и след 9 месеца, 60% от пациентите са без рецидив. Степента на оцеляване е съответно 92 и 83% и авторите изчисляват, че едногодишната преживяемост може да достигне 1%. По време на публикуването средното време за проследяване беше 82 месеца.
  • Институт за качество и ефективност в 3драве Грижи (IQWiG): дабрафениб намлява траметиниб се свързва с по-продължителна преживяемост и по-малко или по-късни рецидиви.Дабрафениб плюс траметиниб е одобрен за адювантно лечение на възрастни с меланом III етап с мутация BRAF V600 след пълна резекция, хирургично отстраняване на болна тъкан.
  • KEYNOTE-001: 5-годишните данни потвърждават дългосрочната антитуморна активност и поносимостта на pembrolizumab при напреднал меланом. В общата популация 16% са постигнали пълен отговор и 24% частичен отговор; нелекувани пациенти са постигнали пълен отговор в 25% от случаите и частичен отговор в 27%. При 89 и 92% от пациентите с пълен отговор, съответно, той все още продължава в момента на оценката.