Глюкозамин сулфат: Определение, синтез, абсорбция, транспорт и разпределение

Глюкозамин сулфатът (GS) е монозахарид (прост захар) и принадлежи на въглехидрати. Това е производно (низходящо) на D-гликоза (декстроза), от която GS се различава само по заместването (заместването) на хидрокси (ОН) групата на втория въглероден (С) атом от амино (NH2) група - амино захар, Д-глюкозамин - и в присъствието на сулфатна (SO4) група - D-глюкозамин сулфат - прикрепена към NH2 групата. Глюкозамин - предимно под формата на N-ацетилглюкозамин (GlcNAc) или глюкозамин сулфат - е основната молекула на гликозаминогликаните, тези мукополизахариди, състоящи се от повтарящи се (повтарящи се) дизахариди (дву-захар) единици (уронова киселина + амино захар) и въглехидратните странични вериги на високомолекулни протеогликани (гликозилирани гликопротеини, които са важни компоненти на извънклетъчната матрица (извънклетъчна матрица, междуклетъчно вещество, ECM, ECM), особено на костите, хрущял и сухожилия). В зависимост от състава на дизахаридните единици, различните гликозаминогликани могат да бъдат разграничени един от друг - хиалуронова киселина (глюкуронова киселина + N-ацетилглюкозамин), хондроитин сулфат и дерматан сулфат (глюкуронова киселина или идуронова киселина + N-ацетилгалактозамин), хепарин и хепаран сулфат (глюкуронова киселина или идуронова киселина + N-ацетилглюкозамин или глюкозамин сулфат) и кератан сулфат (галактуронова киселина + N-ацетилглюкозамин). Всички гликозаминогликани имат общо, че притежават отрицателни заряди и по този начин привличат натрий йони (Na2 +), които от своя страна индуцират вода наплив. Поради тази причина гликозаминогликаните са способни да се свързват вода, който играе съществена роля, особено за функционалността на ставната хрущял. С възрастта таксата плътност на гликозаминогликаните намалява и тяхното вода-свързващият капацитет намалява, причинявайки хрущял тъкан да загуби твърдост и еластичност и да настъпят структурни промени. И накрая, рискът от артритни заболявания се увеличава с възрастта.

Синтез

Глюкозаминът се синтезира (образува) в човешкия организъм от D-фруктоза-6фосфат и аминокиселината L-глутамин, Докато фруктоза молекула като хексоза (тяло С6) осигурява основния молекулен скелет, глутамин осигурява аминогрупата. Биосинтезата на глюкозамин започва с трансфера на NH2 групата на глутамин към тялото на C5 на фруктоза-6фосфат чрез глутамин-фруктоза-6-фосфатна трансаминаза, така че глюкозамин-6-фосфатът се образува след последваща изомеризация. Това е последвано от дефосфорилиране (разцепване на фосфат група) към глюкозамин и свързване на хидрохлоридна (НСXNUMX) група с нейната амино група - глюкозамин хидрохлорид - която се заменя със сулфатна група - глюкозамин сулфат - в следващия етап. В контекста на терапевтичното приложение, глюкозамин и глюкозамин хидрохлорид и глюкозамин сулфат, съответно, се произвеждат промишлено. Изходният материал е хитин (гръцки хитон „подкосъм, черупка, панцир“) - а азот (N) -съдържащ полизахарид, широко разпространен в природата, особено в царствата на животните и гъбите, който е основният компонент на екзоскелета на много членестоноги (членестоноги), компонент на радулата (устата) на много мекотели (мекотели) и компонент на клетъчната стена на някои гъбички. Рамковото вещество хитин се състои от няколко мономера (до 2,000), предимно N-ацетил-D-глюкозамин (GlcNAc), но може да съдържа и D-глюкозамин единици. Мономерите са свързани помежду си чрез ß-1,4-гликозидни връзки. За индустриален синтез на глюкозамин хитинът се получава главно като вторична суровина от рибни отпадъци от ракообразни, като раци и скариди. За тази цел смачканите черупки от раци и черупките от раци се депротеинизират с помощта на натрий хидроксиден разтвор (2 mol NaOH / l) и освободен от варови компоненти под действието на солна киселина (4 mol HCl / l). Полученият полимерен хитин се обработва с горещо солна киселина да го разцепи хидролитично (чрез реакция с вода) в неговите мономери и да ги деацетилира (разцепване на ацетиловата група от GlcNAc; ако степента на ацетилиране е <50%, това се означава като хитозан), което поражда множество D-глюкозамин молекули. Свързване на HCl или SO4 групи с амино групите на глюкозамина молекули води до D-глюкозамин хидрохлориди или D-глюкозамин сулфати, съответно. Глюкозаминът е предпочитаният субстрат за биосинтеза на гликозаминогликани, След амидирането и изомеризацията на фруктоза-6-фосфат до глюкозамин-6-фосфат, последният се ацетилира до N-ацетилглюкозамин-6-фосфат от глюкозамин-6-фосфат-N-фосфат , се изомеризира (превръща) в N-ацетилглюкозамин-1-фосфат от N-ацетилглюкозамин фосфоглюкомутаза и се превръща в UDP-N-ацетилглюкозамин (UDP-GlcNAc) чрез уридин дифосфат (UDP) -N-ацетилглюкозамин, който превръща фосфат към UDP-N-ацетилгалактозамин (UDP-GalNAc) чрез UDP-галактоза 4-епимераза. Нуклеотидът UDP осигурява необходимата енергия за прехвърляне на молекулата GlcNAc или GalNAc към уронова киселина и по този начин синтезира дизахаридните единици на гликозаминогликаните, като напр. хиалуронова киселина, хондроитин сулфат/ дерматан сулфат и кератан сулфат. Да биосинтезира хепарин и хепаран сулфат, остатъкът GlcNAc е частично деацетилиран и сулфиран до глюкозамин сулфат. С възрастта способността за самостоятелно производство на глюкозамин в достатъчни количества намалява, което е свързано с намален синтез на гликозаминогликан. Поради тази причина стареещият ставния хрущял е обект на структурни промени и все повече губи своята функция като a шок абсорбатор. Следователно възрастните хора са изложени на повишен риск от развитие остеоартрит и други артритни промени.

резорбция

Към днешна дата е известно много малко за механизма на чревния тракт (включващ червата) абсорбция (поглъщане) на глюкозамин и глюкозамин сулфат. Има доказателства, че глюкозаминът навлиза в ентероцитите (клетките на тънките черва епителий) в горната тънко черво чрез активен процес, включващ трансмембранен транспорт протеини (превозвачи). Изглежда, че основната роля играе натрий/гликоза котранспортер-1 (SGLT-1), който транспортира производни на D-глюкоза и D-глюкоза, включително D-глюкозамин, заедно с натриеви йони посредством симпорт (ректифициран транспорт) от дванадесетопръстник към илеума. За абсорбция на глюкозамин сулфат е необходимо ензимно разцепване на сулфатната група в чревния лумен или в мембраната на границата на четката на ентероцитите, за да бъде вътрешно (погълнато вътре) от SGLT-1 под формата на глюкозамин. SGLT-1 се изразява в зависимост от луминалния субстрат концентрация - когато доставката на субстрат е висока, вътреклетъчната експресия на носещата система и нейното включване в апикалната (с лице към чревния лумен) ентероцитна мембрана се увеличава, а когато субстратната доза е ниска, тя се намалява. В този процес субстратите се конкурират за местата за свързване на SGLT-1, така че например глюкозаминът се измества от мястото на абсорбция при висока луминал гликоза концентрации. Движещата сила на SGLT-1 е електрохимичен, навътре клетъчен градиент на натрий, който се медиира от натрия (Na +) /калий (K +) - АТФаза, разположена в базолатерала (обърната към кръв съдове) клетъчната мембрана, и се активира от консумацията на АТФ (аденозин трифосфат, универсален енергийно осигуряващ нуклеотид) катализира (ускорява) транспорта на Na + йони от чревната клетка в кръвта и K + йони в чревната клетка. В допълнение към апикалната ентероцитна мембрана, SGLT-1 се намира и в проксималния канал на бъбрек (основната част на бъбречните тубули), където е отговорен за реабсорбцията на глюкоза и глюкозамин. В ентероцитите (клетки на тънките черва епителий), настъпва ензимно пресулфатиране (свързване на сулфатни групи) на глюкозамин към глюкозамин сулфат, въпреки че това може да се случи и при черен дроб и други органи. Транспортът на глюкозамин и глюкозамин сулфат от ентероцитите през базолатерала клетъчната мембрана в кръвния поток (портал вена) се осъществява чрез глюкозен транспортер-2 (GLUT-2). Тази носителна система има висок транспортен капацитет и нисък афинитет на субстрата, така че в допълнение към глюкозата и глюкозните производни, галактоза и фруктоза също се транспортират. GLUT-2 също е локализиран в черен дроб и бета-клетки на панкреаса (инсулин-продуциращи клетки на панкреаса), където осигурява както усвояване на въглехидрати в клетките, така и освобождаване в кръвта. Според фармакокинетични проучвания, чревната абсорбция на орално доставяния глюкозамин и глюкозамин сулфат е бърза и почти пълна (до 98%). Високата наличност на глюкозамин сулфат отчасти се дължи на неговата малка моларен маса или молекулен размер в сравнение с гликозаминогликаните - молекулата на GS е около 250 пъти по-малка от хондроитин сулфат молекула. Скоростта на абсорбция на хондроитин сулфат се оценява на само 0-8%.

Транспорт и разпределение в тялото

Изследвания с радиомаркирани, перорално приложени глюкозамин и глюкозамин сулфат показват, че тези вещества се появяват бързо в кръв след бързо усвояване и бързо се усвояват от тъканите и органите. Аминозахарите са включени за предпочитане в ставните структури, особено в извънклетъчния (извън клетката) матрикс (извънклетъчен матрикс, междуклетъчно вещество, ECM, ECM) на хрущялите, връзките и сухожилия. Там глюкозамин сулфатът е преобладаващата форма, тъй като свободният глюкозамин претърпява ензимно сулфатиране (свързване на сулфатни групи). В ставата глюкозамин сулфатът стимулира синтеза на хрущялни компоненти и синовиалната течност (ставна течност). В допълнение, GS води до повишена абсорбция на сяра, съществен елемент за ставните тъкани, където той отговаря за стабилизирането на извънклетъчния матрикс на ставните структури. Чрез насърчаване на анаболните (изграждащи) процеси и инхибиране на катаболните (разграждащи) процеси в ставния хрущял, глюкозамин сулфатът регулира динамиката баланс на натрупване и разрушаване на хрущяла. И накрая, GS е от съществено значение за поддържане на функцията на ставите и се използва като диета допълнение или хондропротектор (вещества, които предпазват хрущяла и инхибират разграждането на хрущяла с противовъзпалителни ефекти) при артритни заболявания. В дози от 700-1,500 XNUMX mg на ден GS проявява модифицираща симптомите активност с добра поносимост и противодейства на прогресията на остеоартрит. Например, лечението с 1,500 mg орално приложена GS намалява 0.31 mm стесняване на коляно съединение очаквано пространство при пациенти с гонартроза (коляно съединение остеоартрит) със 70% в рамките на три години. Приемането на GS в ставния хрущял следва активен механизъм чрез трансмембранни носители - както и транспортирането на глюкозамин сулфат в черен дроб и бъбрек. Повечето други тъкани поемат амино захарта чрез пасивна дифузия. В кръв плазмата, времето на престой на глюкозамин и глюкозамин сулфат е много кратко - от една страна, поради бързото поглъщане в тъканите и органите, а от друга страна, поради включването (поглъщането) в плазмата протеини, като алфа- и бета-глобулин. Според фармакокинетични проучвания, орално прилаганият глюкозамин има плазма концентрация 5 пъти по-ниско от парентерално (интравенозно или интрамускулно) прилаган глюкозамин. Това се дължи на метаболизъм на първо преминаване в черния дроб, на който се подлага само оралният глюкозамин. Като част от ефекта на първо преминаване, висок дял на глюкозамин се разгражда до по-малък молекули и в крайна сметка да въглероден диоксид, вода и урея, оставяйки само малка част от глюкозамина непроменена и пусната в кръвта.

отделяне

Глюкозамин сулфатът се екскретира предимно през бъбреците с урината (~ 30%), главно под формата на глюкозамин. Поради почти пълната чревна абсорбция, екскрецията на GS с изпражненията (изпражненията) е само около 1%. В по-малка степен GS отстраняване също се среща в респираторен тракт.