Фолиева киселина (фолиева киселина): Определение, синтез, абсорбция, транспорт и разпределение

Фолиевата киселина или фолат (синоними: витамин В9, витамин В11, витамин М) е родов термин за хидрофилен (вода-разтворим) витамин. Научният интерес към този витамин започва през 1930 г., когато в Люси Уилс е открит фактор черен дроб, мая и спанак, който има стимулиращ растежа и антианемик (предотвратява анемия) ефекти. През 1938 г. Дей демонстрира в експерименти с маймуни, че е подходящ дефицит диета задейства симптомите на анемия (анемия) и че те могат да бъдат елиминирани чрез прилагане на дрожди и черен дроб препарати. Този лечебен фактор, съдържащ се в дрождите и черен дроб първоначално се наричаше витамин М (маймуна). Изолирането на този фактор от листата на спанака е постигнато през 1941 г. от Snell et al. Произхождащо от латинския термин folium (= лист), това вещество получи името „фолиева киселина“. В съвременните времена обаче е известно, че стимулиращият растежа и антианемик (предотвратяващ анемия) фактор, първоначално наречен фолиева киселина не се среща в природата във вида, в който го прави и че изолирането му е изкуствен продукт. Фолиевата киселина има хетероциклична структура, състояща се от a азот-съдържащ птеридинов пръстен, свързан с аминогрупата на пара-аминобензоената киселина чрез неговата метилова група на атома С6 - птероинова киселина. Молекула на глутаминова киселина е прикрепена към карбоксилния край на р-аминобензоената киселина чрез пептидна връзка (връзка между карбоксилна и аминогрупа). Следователно химичното наименование на фолиевата киселина е птероилмоноглутаминова киселина или птероилмоноглутамат (PteGlu). Фолиевата киселина, която не се среща в природата, може ясно да се разграничи от фолатите [5-8, 11, 17]. Фолатите са част от биологичните системи и по този начин се срещат естествено в храните. В сравнение с фолиевата киселина, фолатите също се състоят от молекула птеридин и р-аминобензоат - птероинова киселина - и глутамат остатък. Последният обаче може да бъде конюгиран в неговата гама-карбоксилна група с допълнително глутамат молекули, което води до птероилмоноглутамат (PteGlu) или птероилполиглутамат (PteGlu2-7), в зависимост от броя на остатъците от глутамил. Птеридиновият пръстен присъства в окислен, дихидрогениран (добавяне на 2 водород атоми) или съответно тетрахидрогенирани (добавяне на 4 водородни атома). И накрая, фолатите се различават помежду си по дължината на глутамиловата верига, степента на хидрогениране (брой водород атоми) на молекулата на птеридин и заместването (обмяната) на различни C1 единици (1-въглероден единици), като метил, формалдехиди остатъци от формиат при атомите N5 и N10 [1-3, 9, 10, 15, 18, 21]. Биологично активната форма на витамин В9 е 5,6,7,8-тетрахидрофолат (THF) и неговите производни (производни). THF е ключовата коензимна форма и функционира като акцептор (приемник) и предавател на С1 части, като метилови групи, хидроксиметилови групи (активирани формалдехид) и формилни групи (активирани мравчена киселина), особено при метаболизма на протеини и нуклеинова киселина [1-3, 9, 15, 18]. Остатъците от С1, произхождащи от различни метаболитни реакции, са свързани с THF - THF-C1 съединение - и с негова помощ се прехвърлят към подходящи акцептори (приемници). Различните съединения на THF-C1, които се различават по степента на окисление, са конвертируеми едно в друго. Следните съединения на THF-C1 се срещат в човешкия организъм.

  • THF с формиат C1 остатък (мравчена киселина).
    • 10-формил THF
    • 5-формил-THF
    • 5,10-Метенил-THF
    • 5-формимино-THF
  • THF с остатък С1 формалдехид (метанал).
    • 5,10-метилен THF
  • THF с остатък С1 метанол
    • 5-метил THF

Фолиевата киселина има най-висока стабилност и степен на окисление в сравнение с естествените фолатни съединения и почти количествено (напълно) се абсорбира като чисто вещество. Поради тази причина след синтетично производство той се използва в витаминни препарати, лекарства и обогатяване на храни. В същото време е възможно синтетичните фолати да се произвеждат като моноглутамат 5-метилтетрахидрофолат (5-MTHF, калций L-метилфолат). Според резултатите от проучвания върху бионаличност и понижаване на хомоцистеин нива (естествено срещаща се аминокиселина, която при повишени концентрация може да повреди кръв съдове), биологично активната форма 5-MTHF е еквивалентна на фолиева киселина - 1 µg 5-MTHF е еквивалентна (еквивалентна) на 1 µg синтетична фолиева киселина. Дългосрочни проучвания, изследващи влиянието на администрация на фолиева киселина или 5-MTHF върху фолата концентрация in еритроцити (червен кръв клетки) дори показа значително превъзходство на естествения 5-MTHF. Тъй като според научния панел на Европейския орган за безопасност на храните (англ.: European Food Safety Authority, EFSA 2004), няма опасения за безопасността срещу използването на 5-MTHF като източник на фолат в храните, а синтезируемата естествена форма е одобрена за употреба в диетични храни и добавки от февруари 2006 г. вместо фолиева киселина може да се използва 5-MTHF.

Абсорбцията

Фолатите се намират както в животинските, така и в растителните храни, където присъстват като птероилмоноглутамати, но главно като птероилполиглутамати (60-80%). Те трябва да бъдат ензимно разцепени в дванадесетопръстник и проксимална йеюнум преди абсорбция. Хидролиза (разцепване чрез реакция с вода) възниква от гама-глутамил карбоксипептидаза (конюгаза) на мембраната на границата на четката на ентероцитите (клетки на червата епителий), който превръща полиглутамилфолат в моноглутамилфолат. Последният се поема в червата лигавицата клетки (лигавични клетки на червата) от активна гликоза- и натрий-зависим носещ механизъм, следващ кинетиката на насищане. 20-30% от моноглутамилфолатите се абсорбират (поемат) чрез пасивен транспортен механизъм, независим от фолиевата киселина доза [1-3, 10, 18, 20, 21]. Докато птероилмоноглутамата, като синтетичната фолиева киселина, се абсорбират почти напълно (> 90%), полиглутаматните съединения имат абсорбция скорост от само около 20% поради непълно ензимно разцепване в резултат на ограничена конюгазна активност [2, 5-8, 10-12, 16, 18]. Тъй като съдържанието на фолиева киселина и съотношението на моно- към полиглутаматите в отделните храни се различават значително и загубите на витамини по време на приготвянето на храната са трудни за изчисляване, не е възможно да се даде точна информация за действителните фолати абсорбция. Според текущите референтни стойности, a бионаличност от около 50% може да се приеме за фолатните съединения, съдържащи се в храната. Различната скорост на абсорбция на съединения на моно- и полиглутаминова киселина поражда термина фолатен еквивалент (FE). Еквивалентният термин се определя, както следва.

  • 1 µg FÄ = 1 µg диетичен фолат.
  • 1 µg диетичен фолат = 0.5 µg синтетична фолиева киселина
  • 1 µg синтетична фолиева киселина = 2 µg диетичен фолат (или 2 µg FÄ).

Абсорбцията на витамин В9 е рН-зависим процес с максимална абсорбция при рН 6.0. В допълнение към рН, освобождаването на фолати от клетъчната структура, вида на матрицата на храната (текстурата на храната) и наличието на други хранителни съставки, като органични киселини, свързващ фолат протеини, редуциращи вещества и фактори, инхибиращи конюгазата, също влияят върху бионаличност на витамин В9. По този начин фолатите от животински храни се усвояват по-добре, отколкото от храни от растителен произход, поради свързването им протеини. Абсорбираният моноглутамилфолат се превръща в ентероцити (клетки на червата епителий) чрез два етапа на редукция чрез 7,8-дихидрофолат (DHF) до метаболитно активния 5,6,7,8-THF, който достига до черния дроб през портала вена частично в метилирани (5-MTHF) и формилирани (10-формил-THF) форми, но главно без С1 заместител като свободен THF.

Транспорт и разпределение в тялото

В черния дроб се получава метилиране на тетрахидрофолат. Настъпват и незначителни реакции на формилиране, така че витамин В9 циркулира в кръв предимно като 5-MTHF (> 80%) и в по-малка степен като 10-формил-THF и свободен THF. Докато 10-формил-THF концентрация в серума е постоянен при здрави възрастни, той е повишен в бързо растящите тъкани. В кръвен серум 50-60% фолатни съединения с нисък афинитет (свързващи сила) са неспецифично обвързани с албумин, алфа-макроглобулин и трансферинОсвен това съществува специфичен фолат свързващ протеин, който свързва серумните фолати с висок афинитет, но само в много малки количества (пикограма (pg)). Основната функция на този свързващ протеин е да транспортира окислени фолати до черния дроб, където настъпва редукция до биологично активния THF. Наблюдението, което жените приемат орални контрацептиви (противозачатъчни хапчета) и по време на бременност имат по-високи нива на свързване с фолиева киселина протеини отколкото мъжете и децата предполага хормонално влияние. Нивата на фолат в серума варират от 7-17 ng / ml при базални условия и се определят от времето на последния прием на храна (продължителност на въздържане от храна), нивото на прием на фолиева киселина и индивидуалното снабдяване с фолиева киселина . Циркулиращите моноглутамил фолати в кръвта, предимно 5-MTHF, се усвояват еритроцити (червени кръвни клетки) и периферни клетки съгласно законите на кинетиката на насищане, със специален протеин носител, локализиран в клетъчната мембрана посреднически транспорт. Намалените фолати имат значително по-висок афинитет към този трансмембранен транспортен протеин, отколкото окислените фолати. Преминаването на моноглутаматни съединения на витамин В9 през кръвно-мозъчна бариера (физиологична бариера в мозъка между кръвта циркулация и централна нервната система) вероятно също се среща според кинетиката на насищане. Цереброспиналната течност (цереброспинална течност) има фолатно ниво два до три пъти по-високо от кръвния серум. Вътреклетъчно птероилмоноглутамата се превръщат в полиглутаматната форма (PteGlu2-7), главно в пента- или хексаглутамати, тъй като те могат да бъдат задържани или съхранявани само в тази форма. За тази цел 5-MTHF първо трябва да бъде деметилиран (ензимно разцепване на метиловата група) - процес, който е витамин B12-зависим - за да може след това да се преобразува от полиглутамат синтетаза (ензим, който пренася глутамат групи). В еритроцити (червени кръвни клетки), полиглутамил-THF, който има висок афинитет към дезоксихемоглобин (кислород-дефицитна форма на хемоглобин), се състои предимно от 4-7 глутаминова киселина молекули. Фолатната концентрация на еритроцитите надвишава съдържанието на фолати в серума около 40 пъти (200-500 ng / ml). В зрелите еритроцити витамин В9 няма метаболитни функции, а само функции за съхранение. За разлика от ретикулоцити („Младежки“ еритроцити), които включват (абсорбират) значителни количества фолат, зрелите еритроцити (червени кръвни клетки) са до голяма степен непропускливи (непропускливи) за фолат. Поради тази причина нивото на фолат в еритроцитите отразява състоянието на витамин В9 по-надеждно от силно вариращото (флуктуиращо) ниво на фолат в серума. Витамин В9 се намира във всички тъкани и разпределение Моделът показва зависимост от митотичната скорост (скорост на клетъчно делене) на тъканите - клетъчните системи с висока скорост на делене, като хематопоетични и епителни клетки, имат високи концентрации на фолат. Общото телесно съдържание на фолиева киселина при хората е 5-10 mg, половината от които са локализирани в черния дроб, главно под формата на 5-MTHF и малко като 10-formyl-THF. Черният дроб е основният орган за съхранение и регулира снабдяването с други органи. Биологичният полуживот (време, през което концентрацията на дадено вещество е намаляла наполовина поради биологични процеси) на витамин В9 е около 100 дни. Поради ниските телесни резерви, нивата на серумния витамин В9 могат да се поддържат само 3-4 седмици на без фолиева киселина диета. Ако лишаването от диетична фолиева киселина продължи, след спад в серумната концентрация на фолиева киселина, свръхсегментация неутрофилни гранулоцити (бели кръвни телца които са част от вродената имунна защита) настъпва в рамките на 10-12 седмици, след 18 седмици, намаляване на нивото на фолат на еритроцитите и след 4-5 месеца, проявата на мегалобластна анемия (анемия с по-големи от средните еритроцитни предшественици клетки, съдържащи ядра и хемоглобин в костен мозък), което се показва в кръвна картина като хиперхромна, макроцитна анемия (синоним: мегалобластна анемия; анемия (анемия) поради витамин B12, дефицит на тиамин или фолиева киселина, което води до нарушена еритропоеза (производство на червени кръвни клетки)).

отделяне

Количеството от 10-90 µg моноглутамилфолат / ден, екскретирано през жлъчка е обект на ентерохепатална циркулация (черен дроб-кормя циркулация) и е почти количествено реабсорбиран. Болести на тънко черво или резекция (хирургично отстраняване) на определени чревни сегменти нарушават ентералната реабсорбция. Бързо достъпната, сравнително голяма жлъчка (засягаща жлъчка) фолат моноглутамат пул - концентрацията на фолат в жлъчката надвишава концентрацията в кръвната плазма с фактор 10 - заедно с малкия вътреклетъчен фолатен басейн (съхранение в черния дроб и екстрахепаталните тъкани) регулира краткосрочните флуктуации в хранителното снабдяване с витамин В9 - фолат хомеостаза (поддържане на постоянно фолатно серумно ниво). При физиологичен (нормален за метаболизма) прием на фолат, само 1-12 µg (около 10-20% от абсорбираното количество фолат моноглутамат) се елиминира ежедневно от бъбрек под формата на фолиева киселина, 5-MTHF, 10-формил-THF и неактивни продукти на разграждане, като производно на птеридин и ацетамид бензоилглутамат; по-голямата част от витамина се реабсорбира тубуларно (реабсорбция от бъбречните тубули). Недостигът на витамин В9 причинява бъбреците (засягащи бъбрек) екскрецията да намалява чрез стимулиране на тубулна реабсорбция. Количеството фолатни съединения, екскретирано с изпражненията (изпражнения) е трудно да се оцени, тъй като микробиално синтезирани фолати (витамин В9, образуван от бактерии в дисталните (долните) части на червата) винаги се екскретират в допълнение към неасорбирания витамин В9. Смята се, че изпражненията съдържат 5- до 10 пъти по-големи количества фолиева киселина, отколкото в погълнатите диета.