Р-гликопротеин
P-гликопротеинът (P-gp, MDR1) е първичен активен транспортиращ поток с молекулно тегло 170 kDa, принадлежащ към ABC суперсемейството и състоящ се от 1280 аминокиселини. P-gp е продукт на -gene (по-рано:). P е за, ABC е за.
Поява
Р-гликопротеинът се намира в различни тъкани на човешкото тяло. Локализира се в апикалната мембрана на клетките:
- Тънко и дебело черво (ентероцити): транспорт обратно в чревния лумен.
- Черен дроб (каналикуларна мембрана): транспорт в жлъчен мехур.
- Кръв-мозък бариера, плацента, бариера за кръвен тестис: бариерна функция.
- Бъбрек (проксимална тубула): отстраняване в урината.
функция
Субстратите навлизат в протеина от вътрешната част на липидния бислой чрез отвори. P-gp транспортира своите субстрати еднопосочно и срещу концентрация градиент извън клетъчната мембрана с консумация на АТФ. P-gp осигурява транспортна бариера за много вещества, особено ксенобиотици (вещества, чужди на тялото) и фармацевтични агенти. Играе роля в детоксикация, предпазвайки тялото и чувствителните органи от нежелани вещества, като предотвратява тяхното абсорбиране или активно отделяне жлъчка или урина.
При терапия на рак
P-гликопротеинът първоначално е открит в мултирезистентни CHO клетки през 1976 г. (Juliano, Ling, 1976). P-gp е фактор, участващ в развитието на така наречения (MDR), който е развитието на кръстосана резистентност на туморите към механично и структурно различни цитостатични наркотици. В резултат противоракови наркотици не достигат мястото си на действие в клетката и остават неефективни.
P-gp субстрати
P-гликопротеинът има изключително широка субстратна специфичност. Той транспортира стотици предимно хидрофобни вещества с молекулно тегло от 330 до 4000 Da. Те включват например (избор):
| Антидиарика: | лоперамид |
| Антихелминтици: | Ивермектин |
| Антихистамини: | Биластин |
| Антитромботици: | Дабигатран |
| Бета блокери: | Талинолол, целипролол |
| Блокери на калциевите канали: | Дилтиазем, верапамил |
| Глюкокортикоиди: | Дексаметазон |
| Сърдечни гликозиди: | Дигоксин |
| ХИВ протеазни инхибитори: | Индинавир, ритонавир, саквинавир. |
| Имуносупресори: | циклоспорин, такролимус. |
| Невролептици: | ацепромазинът |
| Прокинетика: | Домперидон |
| сетроне: | Ондансетронът |
| Статините: | Аторвастатин |
| Цитостатични лекарства: | Колхицин, доксорубицин, етопозид, метотрексат, паклитаксел (таксол), винбластин, винкристин |
Дигоксин е добре проучен пример и е от значение поради тесния си терапевтичен обхват. Много субстрати на P-gp също се метаболизират едновременно от ензима CYP3A4. По този начин наркотици са допълнително подложени на метаболитна бариера.
Лекарствени взаимодействия
Има много доказателства, че P-gp оказва важно влияние върху фармакокинетиката на неговите субстрати. Следователно, лекарство-лекарство взаимодействия са възможни, по-специално чрез инхибиране или индукция на P-gp. P-gp инхибитори: Агентите, които инхибират P-гликопротеина, могат да се увеличат абсорбция, бионаличност, и разпределение-например към централната нервната система, По същото време, отстраняване се намалява. Освен това инхибиторите могат да обърнат устойчивостта на рак клетки към цитостатични лекарства. Примери: хинидин, верапамил, кларитромицин, еритромицин, итраконазол, мефлокуин P-gp индуктори: обратно, когато P-gp индукторите се прилагат едновременно, бариерната функция на P-gp се увеличава и отстраняване се популяризира.Примери: Рифампицин, Жълт кантарион.
